Rolul citokinelor in socul septic

01.06.2006, 01:00

Articol din publicatia Medicina Moderna

Autori:

Dr. Lupsea Nicoleta, preparator universitar, Facultatea de Medicina si Farmacie, Universitatea Oradea
Dr. Draghici Sonia, director general Spitalul Clinic de Boli Infectioase Oradea; sef de lucrari, Facultatea de Medicina si Farmacie, Universitatea Oradea
Dr. Lenard Ildiko, asistent universitar, Facultatea de Medicina si Farmacie, Universitatea Oradea
Dr. Coldea Viorica, sef de lucrari, Facultatea de Medicina si Farmacie, Universitatea Oradea
Dr. Calinescu Georgeta, Spitalul Clinic de Boli Infectioase, Oradea
Dr. Petric Mihaela, preparator universitar, Facultatea de Medicina si Farmacie, Universitatea Oradea
Dr. Indries Mirela, preparator universitar, Facultatea de Medicina si Farmacie, Universitatea Oradea

Socul septic este raspunsul organismului la un agent infectios supraliminal agresiv (mai ales bacterii gramnegative), cu urmari grave asupra intregului organism, putand ajunge la insuficienta multiorganica si chiar la deces. Sunt implicate mai multe sisteme enzimatice, imunologice si mediatori chimici, dintre care sistemul citokinelor este unul extrem de complex. Circa 50 de molecule sunt implicate in acest proces, unele cu rol proinflamator (de inducere a socului septic) si altele cu rol antiinflamator (de contrabalansare a efectelor distructive ale primelor). Echilibrul dintre cele doua tipuri de citokine reprezinta practic cheia supravietuirii pacientilor cu soc septic.

Socul septic reprezinta un raspuns inflamator sistemic cu hipoperfuzie tisulara, insuficienta multiorganica si hipotensiune, aparute secundar unei infectii, cu un risc al mortalitatii inca foarte crescut (pana la 50%) (1).

Etiologic, este determinat de bacterii (pana la 40% de cele gramnegative (2)), dar dupa unii autori - si de virusuri, protozoare, fungi, helminti (2, 3). Agentul etiologic determina initial o infectie localizata si, secundar, disemineaza in alte zone ale organismului; uneori, el poate ajunge prin diferite manopere invazive direct in circulatia sanguina.

Endotoxina,constituent lipopolizaharidic al peretelui bacterian, este factorul trigger, care determina raspunsul inflamator. Ea are 3 componente: un oligozaharid, responsabil de antigenicitate, un colipopolizaharid, responsabil de aderare, si lipidul A, responsabil de actiunea toxica. Activarea monocitelor, macrofagelor si neutrofilelor, succedata de eliberarea mediatorilor proinflamatori si activarea coagularii, joaca un rol important in patogeneza socului septic. Raspunsul inflamator, care de altfel este un proces de aparare impotriva microorganismelor, scapa de sub control, generand grave tulburari hemodinamice.

Endotoxina determina perturbarea balantei cerere-oferta de oxigen la nivel celular (creste cererea, cu scaderea ofertei si a capacitatii de extractie a oxigenului de catre celule), ceea ce duce la tulburarea de metabolismului aerob celular si la moarte celulara.

In mecanismul de producere a socului septic, apar 2 fenomene patologice: decompensarea profunda a circulatiei si perturbari metabolice care, desi initial pot fi reversibile, ulterior evolueaza spre ireversibilitate. Acestea determina cele 2 faze ale socului: socul compensat, precoce (hiperdinamic, reversibil) si socul decompensat, tardiv (hipodinamic, ireversibil).

Mediatorii eliberati produc in etapa hiperdinamica cresterea debitului cardiac si scaderea rezistentei vasculare periferice, ceea ce asigura necesitatile crescute tisulare, rezultatul fiind vasodilatatia si hipotensiunea arteriala. Paralel, creste rezistenta vasculara pulmonara, cu aparitia insuficientei cardiace drepte. Ulterior, miocardul este deprimat de factorul depresor al miocardului (myocardial depressant substance, MDS), o citokina proinflamatorie de 10 KD. Consecinta o reprezinta scaderea debitului cardiac si vasoconstrictia periferica, evolutia facandu-se catre faza hipodinamica (decompensata), cu declansarea insuficientei multiorganice si moarte celulara.

Astfel, se contureaza tabloul polimorf de insuficienta organica multipla, cu: insuficienta respiratorie, hipotensiune arteriala, insuficienta cardiaca, coagulare intravasculara diseminata, hemoragii, insuficienta hepatica, insuficienta renala, acidoza lactica, coma (2).

Mecanismul intim al socului implica activarea monocitelor, macrofagelor si neutrofilelor de catre lipopolizaharidul (LPZ) bacteriilor gramnegative. Aceasta endotoxina reprezinta o „molecula semnal” bacteriana, care este legata specific de o glicoproteina de faza acuta LBP (LPS binding protein) (4), care o va transfera la nivelul receptorilor CD14 si TLR4 (Toll like receptor) situati pe membrana monocitelor, neutrofilelor si macrofagelor, rezultatul fiind eliberarea cascada a mediatorilor inflamatiei, asa zisa „furtuna de citokine”. CD14 solubil leaga si el LPS si il va transporta la nivelul celule endoteliului vascular, care nu poseda la nivel membranar acest tip de receptor.

Unele din toxinele, enzimele extracitoplasmatice, peptidoglicanii, acizii lipoteichoici, polizaharidele, care sunt eliberate de alte microorganisme decat bacteriile gramnegative, se pot lega si ele de CD14 atat membranar, cat si solubil (2).

Exista cca 50 de molecule eliberate in cadrul socului septic. In cele ce urmeaza, le vom descrie pe cele mai importante citokine. Unele citokine sunt responsabile de producerea inflamatiei, de modificarile sistemice si sunt numite citokine proinflamatorii, dintre acestea amintim: TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ.

TNF-α (tumor necrosis factor), esteo proteina de 25 KD, sintetizat in principal la nivelul monocitelor, macrofagelor, dar si la nivelul altor tipuri de celule. El detine un rol central in etiopatogeneza socului septic, exercitandu-si efectele asupra receptorilor de tip TNF-RI si TNF-RII.

Efectele TNF - α sunt multiple: lezarea endoteliilor, producerea de NO (urmata de vasodilatatie si hipotensiune), activarea neutrofilelor, stimularea sintezei de IL-1, IL-6, TNF; sistemic, stimuleaza sinteza de prostaglandine, tromboxan A2, leucotriene, citokine proinflamatorii (de catre celulele mononucleare), activeaza coagularea, ducand la coagulare intravasculara diseminata (prin stimularea formarii trombinei), determina febra (prin efect asupra hipotalamusului), anorexie, cefalee, determina necroze ale corticalei renale, stimuleaza sinteza hormonilor de stres si deprima miocardul (5).

IL-1 este o citokina proinflamatorie foarte importanta (6) cu 2 forme α si β. IL-1α este o molecula activa de 33 KD, iar IL-1β sub forma activa are greutatea de 17 KD. IL-1 este sintetizata la nivelul mai multor celule: macrofage, monocite, limfocite T, B, celulele endoteliale, fibroblaste, astrocite si actioneaza prin intermediul receptorilor IL-1R.

IL-1 induce cresterea expresiei moleculelor de adeziune, activarea limfocitelor si migrarea neutrofilelor/macrofagelor, activarea endoteliului vascular cu distrugeri tisulare, efect pirogen (prin stimularea productiei de prostaglandine), creste productia de PAF, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8 (4) si IFN-γ, stimuleaza sinteza proteinelor de faza acuta

IL-6 este alta citokina, eliberata din macrofage, monocite, limfocite B, T, mastocite, hepatocite, fibroblaste, celule endoteliale. IL-6 actioneaza prin intermediul receptorilor IL-6R, determinand efecte locale (activarea limfocitelor T, cresterea productiei de anticorpi) si sistemice (inductia sintezei proteinelor de faza acuta, activarea cascadei complementului, febra) (7). Cresterea nivelul plasmatic al IL-6 poate fi un indicator de evolutie severa a socului septic (4).

IL-8 este sintetizata de catre monocite, macrofage, neutrofile, limfocite T, celule endoteliale si epiteliale, fibroblasti (). IL-8 actioneaza asupra receptorilor de tip CXCR1, CXCR2, producand efect local chemotactic si de activare a neutrofilelor, degranularea bazofilelor; totodata stimuleaza angiogeneza si sinteza de citokine.

IL-12 este sintetizata de neutrofile, celule dendritice si macrofage activate. IL-12 actioneaza asupra receptorilor IL-12R situati al nivelul celulelor NK si limfocitelor T, ducand la activarea acesteia si maturarea limfocitelor TH (2, 7, 9).

IFN - γ, sintetizat de catre limfocite TH1 si celule NK, actioneaza prin intermediul IFN-R tip 2 (), avand efect de stimulare a activitatii citotoxice a macrofagelor, limfocitelor T si celulelor NK, a sintezei citokinelor, inducerea amtezei MHC (Major Histocompatibility Complex) clasa I si II. De asemenea, are efect de stimulare a exprimarii TLR4 membranar (10).

IL-2 este sintetizata de limfocite T, celule NK activate si isi exercita rolul de activare si proliferare a acestora, cat si asupra, monocitelor si macrofagelor (stimularea activitatii), prin activarea receptorilor de tip IL-2R, (2).

TNF-β este o citokina produsa de limfocitele T si limfocitele B, care actioneaza prin intermediul receptorilor de tip TNF-RI, TNF-RII, avand efect de activare a endoteliului celular, producere de NO, stimulare a secretiei de citokine si a activitatii neutrofilelor.

Sistemul imun incearca sa echilibreze efectul proinflamator al citokinelor, prin producerea de molecule cu rol antiinflamator de tipul: IL-4, IL-5, IL-10, IL-11, IL-13. Actiunea acestora este mai pregnanta dupa primele 24 de ore de la declansarea socului (1).

IL-4 este produsa de limfocite TH2 si de alte celule (de ex., bazofile). Actioneaza prin intermediul receptorilor IL-4R, care sunt situati la nivelul celulelor NK, monocitelor, macrofagelor, neutrofilelor, eozinofilelor, celulelor endoteliale si limfocitelor, avand efect antiinflamator de inhibare a macrofagelor, monocitelor si limfocitelor T, stimularea diferentierii si proliferarii limfocitelor TH2 (11), inducerea MHC clasa II, precum si a Ig G1, Ig E (2).

IL-5 este produsa de limfocitele TH2, mastocite, eozinofile, producand cresterea si diferentierea eozinofilelor, diferentierea limfocitelor B, stimularea secretiei de imunoglobuline la nivelul limfocitelor B, efecte realizate prin intermediul receptorilor IL-5R (7).

IL-10 este sintetizata de limfocite TH2, limfocite B, macrofage, monocite, keratinocite. Prin intermediul receptorilor de tip IL-10R, prezenti la nivelul monocitelor, macrofagelor, limfocitelor, celulelor NK, isi exercita efectele antiinflamatorii de scadere a sintezei citokinelor proinflamatorii (inhiband celulele sintetizatoare), dintre care amintim: TNF-α , IL-1β, IL-6.

IL-11, o alta citokina cu rol antiinflamator, actioneaza asupra receptorilor specifici de tip IL-11R, determinand inhibarea sintezei TNF-α si IL-1, cei mai importanti mediatori proinflamatori (2).

IL-13 este sintetizata de limfocite TH2 si actioneaza antiinflamator asupra monocitelor, macrofagelor, limfocitelor B, celulelor endoteliale, prin intermediul receptorilor IL-13R , inhiband sinteza citokinelor proinflamatorii de la nivelul macrofagelor, si activand diferentierea limfocitelor B (2). Nivelul IL-13 se coreleaza cu concentratia de TNF-α (12).

Producerea socului septic ar putea fi prevenita prin inhibarea cascadei citokinelor de diferite molecule endogene sau exogene.

Este cunoscut faptul ca triggerul socului septic este LPS, aflat in peretele bacterian. Blocarea LPS se poate face de o proteina endogena, de 59 KD (5), BPI (bactericidal/permeability–increasing protein), produsa de polimorfonucleare (4).

Tot endogen, sunt sintetizati anticorpi antitoxinici EndoCAb, care neutralizeaza efectele toxinei bacteriene.

Receptorul solubil al TNF (sTNF-R),de asemenea, sintetizat endogen, asigura stoparea efectelor TNF deja sintetizat, prin legarea cu acesta in circulatie (4).

Receptorul antagonist al IL - 1 (IL-1ra), endogen, realizeaza blocarea competitiva a receptorului specific al IL-1.

Aceste substante sintetizate de organismul aflat in soc septic, ar putea sa devina cai foarte eficiente de tratament.

S-au mai incercat, de asemenea, blocarea receptorului CD14 prin CD14 recombinat solubil. Beneficiile si siguranta administrarii acestor substante raman insa de demonstrat prin studii ulterioare.

Bibliografie

1. Dale D si colab. – Infectious Diseases: The Clinician’s Guide to Diagnosis, Treatment, and Prevention, Webmd Scientific American Medicine By WebMD Proffessional Publishing, 2004, USA, 33-43.

2. Braunwald E si colab. – Harrison's principles of internal medicine15th Edition, McGraw – Hill Co, 2001, USA, part seven, section2, 124; part twelve, section1, 305.

3. Willson WR si colab. – Current Diagnosis & Treatment in Infectious Diseases 1st Edition, McGraw-Hill Companies, 2001, USA, 183-190.

4. Feigin RD si colab – Textbook of Pediatric Infectious Diseases 4th Edition, W.B. Saunders Co, 1998, USA, vol. 1, 807-818.

5. Mandell GL si colab. – Principles & Practice of Infectious Diseases, 5th Edition, Churchill Livingstone, 2000, USA, vol.1, 523-536.

6. Grantz NM si colab. – Manual of Clinical Problems in Infectious Disease, 4th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999, USA, 48.

7. Janeway CA si colab. – Immunobiology: The Immune System in Health & Disease , 5th Edition, Garland Science Publishing, 2001, 732.

8. Sparkman L, Boggaram V – Nitric oxide increases interleukin-8 (IL-8) gene transcription and mRNA stability to enhance IL-8 gene expression in lung epithelial cells, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2004, mai, 28.

9. Rebedea Ileana si colab.– Boli infectioase, Editura Medicala, Bucuresti, 2000,19-35.

10. Moreno C si colab. – Anti-Inflammatory Cytokines Induce Lipopolysaccharide Tolerance in Human Monocytes Without Modifying Toll-Like Receptor 4 Membrane Expression, Scandin J Immunol, Vol. 59 , 2004, iunie, 553.

11. Scott J Melanie si colab. - Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis, Clin Diag Lab Immunol, November 2002, Vol. 9, No. 6, 1153-1159.

12. Collighan N si colab. – Interleukin 13 and inflammatory markers in human sepsis, Br J Surg, 2004, iunie; 91(6):762-8.