Prospect Cosmegen, solutie injectabila

Actiune terapeutica - Cosmegen, solutie injectabila
Cosmegen (dactinomicina,MSD) apartine actinomicinelor, un grup de antibiotice produse de specii variate de Streptomyces. Dactinomicina este componenta principala a unui amestec de actinomicine produse de Streptomyces parvullus. Proprietatile toxice ale actinomicinelor comparativ cu activitatea lor antibacteriana exclud folosirea lor ca antibiotice in tratamentul bolilor infectioase, totusi au un efect antineoplazic care a fost demonstrat experimental pe animale la care s-au implantat variate tipuri de tumori. Folosirea ca tratament paleativ in anumite tipuri de cancer are la baza actiunea lorcitotoxica.

Indicatii - Cosmegen, solutie injectabila
Tumora Wilms: Tumora Wilms este neoplasmul care raspunde cel mai frecvent la Cosmegen. Folosind o terapie combinata cu doze reduse atat de dactinomicina cat si de radiatii, ameliorarea obiectiva temporara poate fi la fel de buna si de durata mai lunga decat daca se folosesc in monoterapie doze crescute din fiecare. In Studiul National al tumorii Wilms, terapia combinata cu dactinomicina si vincristina, asociata chirurgiei si radioterapiei, a imbunatatit semnificativ prognosticul pacientilor din stadiile II si III. Dactinomicina si vincristina au fost administrate in sapte cicluri de tratament, terapia de intretinere continuand pentru aproximativ 15 luni. Radioterapia postoperatorie la pacientii din stadiul I si chimioterapia optima combinata pentru cei din stadiul IV au dat rezultate variabile. Prin administrarea combinata a radiatiilor, dactinomicinei si vincristinei, aproximativ 70% din metastazele pulmonare au disparut. Rabdomiosarcom: Prin administrarea dactinomicinei in rabdomiosarcom, care la fel ca si alte sarcoame ale tesuturilor moi este radio-rezistent, s-a obtinut regresia temporara a tumorii iar rezultatele subiective au fost benefice. Cateva grupuri au raportat folosirea cu succes, in variate combinatii terapeutice a ciclo-fosfamidei, vincristinei, dactinomicinei si doxorubicinei hidroclorid. Combinatiile eficiente au inclus vincristina si dactinomicina; vincristina, dactinomicina si ciclofosfamida (terapia VAC); si toate cele 4 medicamente administrate unul dupa altul. In prezent, la copii, cel mai eficient tratament al rabdomiosarcomului inoperabil sau metastazat este chimioterapia VAC. Doua treimi din acesti copii au prezentat o evolutie buna fara semne de boala timp de aproximativ trei ani dupa diagnostic. Carcinom de testicol si uter: Folosirea secventiala a dactinomicinei si methotrexatului, impreuna cu monitorizarea atenta a nivelurilor gonadotrofinei corionice umane pana la valoarea normala, a avut ca rezultat supravietuirea majoritatii femeilor cu coriocarcinom metastazat. Terapia secventionala este folosita daca avem: titruri stabile ale gonadotrofinei mentinute pe parcursul a doua cure succesive cu un medicament, titruri crescande ale gonadotrofinei in timpul tratamentului, toxicitate severa inaintea administrarii terapiei adecvate. La pacientii cu coriocarcinom nemetastazat, dactinomicina sau methotrexatul sau ambele au fost folosite cu succes in asociere sau nu cu tratamentul chirurgical. Monoterapia cu dactinomicina in cicluri de cate 500 mg/zi timp de 5 zile consecutiv, la fiecare 6-8 saptamani, pentru perioade de 4 luni sau mai mult, a avut rezultate benefice in tratamentul carcinoamelor testiculare fara origine seminala metastazate. Alte neoplasme: Pentru tratamentul paleativ al sarcomului Ewing si al sarcomului botrioid s-a administrat dactinomicina pe cale intravenoasa sau in perfuzii regionale, fie in monoterapie, fie in terapie combinata cu alti compusi antineoplazici sau cu terapie cu raze X. In sarcomul Ewing nemetastazat au fost obtinute rezultate incurajatoare atunci cand dactinomicina (450 mg/m2 sau 15 mg/kg) a fost folosita in terapie combinata cu ciclofosfamida, vincristina, adriamicina si radioterapie. Cei cu afectiuni metastazate raman un subiect de investigatie continua pentru chimioterapia combinata care include dactinomicina si protocoale de radioterapie. In sarcomul botrioid, folosirea dactinomicinei de obicei in asociere cu radioterapie a fost urmata de o ameliorare obiectiva temporara, precum si de ameliorarea durerii si a disconfortului. Acest efect paleativ variaza de la inhibitia tranzitorie a cresterii tumorale la regresia considerabila insa temporara a masei tumorale. Cosmegen si radioterapia: Multe dovezi sugereaza faptul ca dactinomicina potenteaza efectele terapiei cu raze X. Se pare ca si reciproca este valabila; de ex., dactinomicina poate fi mult mai eficienta atunci cand se asociaza cu radioterapia. Cand se apeleaza la terapie combinata dactinomicina - radiatii, pe pielea normala, ca si pe mucoasa bucala si faringiana, apare un eritem precoce. Administrarea concomitenta a dactinomicinei si a unei doze de raze X mai mica decat cea uzuala determina eritem si vezicule care vor trece mai rapid in stadiul de pigmentare si apoi descuamare. Vindecarea poate aparea in patru pana la sase saptamani, dar mai probabil in doua pana la trei luni. Eritemul datorat terapiei anterioare cu raze X poate fi reactivat la administrarea numai a dactinomicinei, chiar daca iradierea a avut loc cu mai multe luni inainte, si in special atunci cand intervalul dintre cele doua forme de terapie este scurt. Atunci cand ariile de iradiere cuprind mucoasele, aceasta potentare a efectului radiatiilor reprezinta o problema specifica. Daca iradierea este directionata direct spre nasofaringe, terapia combinata poate determina inflamatia severa a mucoasei orofaringiene. Este posibila aparitia de reactii severe atunci cand folosim o terapie combinata cu doze mari atat de dactinomicina cat si de radiatii sau daca pacientul este in particular sensibil la aceasta terapie combinata. Datorita acestui efect de potentare, administrarea dactinomicinei poate fi incercata in cazul tumorilor radiosensibile care nu raspund la terapia cu raze X in doze ce pot fi tolerate. Scaderea obiectiva a dimensiunii si activitatii tumorale poate fi observata la administrarea unor doze reduse, dar mai bine tolerate din ambele tipuri de terapie. Cosmegen si tehnici de perfuzie: Pentru un tratament paleativ sau adjuvant in cazul rezectiei unei tumori, dactinomicina a fost administrata printr-o tehnica de perfuzie izolata fie in monoterapie, fie in terapie combinata cu alte medicamente antineoplazice. Atunci cand medicamentul este administrat prin tehnici de perfuzie se poate obtine un raspuns in cazul unor tumori considerate ca fiind rezistente la chimioterapie si radioterapie. Neoplasmele la care a fost incercata administrarea dactinomicinei prin aceasta tehnica includ variate tipuri de sarcoame, carcinoame si adenocarcinoame. In unele situatii, tumorile au regresat, durerea a fost indepartata pentru perioade de timp variabile si astfel interventia chirurgicala a fost posibila. In alte cazuri, rezultatele terapiei au fost mai putin favorabile. Totusi, in anumite situatii, administrarea medicamentului in perfuzie poate furniza mai multe efecte paleative decat folosirea sa sistemica. Administrarea dactinomicinei prin tehnici de perfuzie izolate ofera anumite avantaje, deoarece distribuirea medicamentului din circulatia generala in alte zone ale corpului este limitata. Prin aceasta tehnica, medicamentul este in contact permanent cu tumora pe toata durata tratamentului. Doza poate fi mai mare decat cea folosita uzual pe cale sistemica, de obicei fara pericolul aparitiei suplimentare a efectelor toxice. Daca administrarea medicamentului este limitata la un segment izolat, el nu ar trebui sa interfereze cu mecanismul de aparare al pacientului. Absorbtia sistemica a produselor toxice din tesuturile neoplazice poate fi minimalizata prin indepartarea perfuzatului atunci cand procedura a fost terminata.

Contraindicatii - Cosmegen, solutie injectabila
Daca dactinomicina este folosita exact/aproximativ in perioada infectiei cu virus varicelic sau cu virus herpes zoster, este posibila aparitia unei afectiuni severe generalizate care poate duce la deces.

Precautii - Cosmegen, solutie injectabila
Generale: Cosmegen trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienta in folosirea agentilor chimioterapici anticancerosi. Deoarece Cosmegen este foarte toxic, atat pulberea cat si solutia trebuie manuite si administrate cu atentie. Acest medicament este extrem de coroziv pentru tesuturile moi. In cazul aparitiei extravazarii in timpul administrarii intravenoase, se va produce afectarea severa a tesuturilor moi (vezi “Masuri de protectie"). Ca si ceilalti agenti antineoplazici, dactinomicina este un medicament toxic, fiind necesara monitorizarea foarte atenta si frecventa a pacientului pentru sesizarea aparitiei reactiilor adverse. Aceste reactii pot implica orice tesut al organismului. Nu trebuie omisa nici posibilitatea unei reactii anafilactice. Incidenta crescuta a toxicitatii gastrointestinale si supresia medulara au fost raportate atunci cand dactinomicina a fost administrata concomitent cu terapia cu raze X. In cazul tratamentului tumorii Wilms localizata pe partea dreapta, administrarea dactinomicinei in timpul celor doua luni in care se face iradiere, necesita precautii suplimentare deoarece s-au observat hepatomegalie si valori crescute ale GOT serice. Greata si voma datorate dactinomicinei fac necesara administrarea sa intermitenta. Atunci cand se foloseste o chimioterapie multipla este foarte importanta observarea zilnica a pacientilor in privinta reactiilor adverse toxice deoarece uneori o cura terapeutica completa nu este tolerata. Daca in timpul tratamentului apare stomatita, diaree sau depresie hematopoietica severa, administrarea acestor medicamente trebuie intrerupta pana cand pacientul isi revine. Rapoarte recente indica o incidenta crescuta a tumorilor primare aparute secundar dupa tratament cu radiatii si agenti antineoplazici, cum este dactinomicina. Terapia multi-modala presupune atentie in urmarirea pe termen lung a supravietuitorilor bolnavi de cancer. Teste de laborator: La pacientii cu afectiuni neoplazice care au primit dactinomicina au fost raportate alterari ale functiei renale, hepatice si maduvei osoase. De aceea, este necesara verificarea repetata a functiei renale, hepatice si maduvei osoase. A fost raportat faptul ca dactinomicina poate interferera cu procedurile de bioanaliza folosite pentru determinarea nivelurilor antibacteriene medicamentoase. Administrare la copii: Frecventa crescuta a efectelor toxice ale dactinomicinei la sugari sugereaza ca acest medicament sa fie administrat numai la copii peste varsta de 6-12 luni.

Sarcina si alaptare - Cosmegen, solutie injectabila
Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Cosmegen va fi folosit in timpul sarcinii numai daca beneficiul sau potential justifica riscul potential asupra fatului. Mame care alapteaza: Nu se cunoaste daca acest medicament se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente se excreta in laptele uman si datorita faptului ca la copii exista riscul de aparitie a reactiilor adverse severe datorate Cosmegen, trebuie luata decizia de a intrerupe fie alaptarea, fie medicamentul luand in considerare importanta medicamentului pentru mama.

Supradozare - Cosmegen, solutie injectabila
Dispunem de informatii limitate in privinta supradozarii la oameni. Manifestarile supradozarii includ greata, voma, diaree, stomatita, ulceratii gastrointestinale, depresie hematopoietica severa, insuficienta renala acuta si deces. Nu dispunem de informatii specifice privind tratamentul supradozarii cu Cosmegen. Tratamentul este simptomatic si de sustinere. Este recomandata verificarea frecventa a functiei renale, hepatice si maduvei osoase. Forma de prezentare: Cutii cu 1 flacon, fiecare flacon continand Cosmegen sub forma de pulbere liofilizata cu 0,5 mg (500 mg) dactinomicina si 20,0 mg manitol. Conditii de pastrare: A se pastra la loc uscat, la o temperatura sub 300C. A se feri de lumina. Masuri de protectie: Deoarece medicamentul este toxic si are proprietati mutagene, este necesara folosirea unui echipament de protectie adecvat atunci cand Cosmegen este preparat pentru administrare parenterala. Institutul National de Sanatate din S.U.A. recomanda in prezent ca prepararea medicamentelor antineoplazice injectabile sa se efectueze in incaperi sigure din punct de vedere biologic, cu flux laminar tip clasa a II-a, iar personalul care prepara medicamentele sa poarte manusi si halate de tip chirurgical, inchise in fata si cu mansete imbinate. Conducerea extravazarii: Trebuie oprita si deconectata perfuzia intravenoasa, dar cu pastrarea canulei sau a acului in situ. Se va incerca aspirarea prin canula sau ac a medicamentul extravazat si daca se doreste (vezi mai jos) se va injecta antidotul iar apoi se va scoate canula sau acul. Se va ridica membrul respectiv si se va aplica in regiunea respectiva o compresa rece timp de 45 minute. Nu exista un antidot de uz local, general acceptat, dar au fost folosite cu unele succese urmatoarele: tiosulfat de sodiu 25% (1,6 ml + 3 ml apa pentru injectii); tiosulfat de sodiu 10% (4 ml + 6 ml apa pentru injectii); acid ascorbic injectabil (50 mg/ml) (1 ml). In cazuri severe poate fi necesara debridarea. Modalitati de neutralizare a Cosmegen neutilizat: Pentru solutia preparata neutilizata si fiolele deschise golite: Cosmegen este distrus in solutie de fosfat trisodic 5% in 30 minute. Fiolele nedesfacute: Incinerare la temperaturi inalte (982-1204C). Se raceste aparatul de incinerat. Se sparg cioburile si se incinereaza din nou. De obicei, reactiile toxice (exceptand greata si voma) devin aparente dupa doua pana la patru zile de la terminarea curei terapeutice si pot fi maxime dupa una pana la doua saptamani. Au fost raportate decese. Totusi, reactiile adverse sunt de obicei reversibile dupa intreruperea tratamentului. Ele includ urmatoarele: Diverse: indispozitie, fatigabilitate, letargie, febra, mialgie, proctita, hipocalcemie. Orale: cheilita, disfagie, esofagita, stomatita ulceroasa, faringita. Gastrointestinale: anorexie, greata, voma, durere abdominala, diaree, ulceratii gastrointestinale, toxicitate hepatica inclusiv ascita, hepatomegalie, hepatita si modificari ale testelor functiei hepatice. Greata si voma, care apar devreme in cursul primelor ore dupa administrare pot fi ameliorate prin folosirea de antiemetice. Hematologice: anemie, chiar pana la anemie aplastica, agranulocitoza, leucopenie, trombopenie, pancitopenie, reticulopenie. Numararea trombocitelor si a leucocitelor trebuie facuta zilnic, pentru a preintampina o depresie hematopoietica severa. Daca oricare din aceste valori scade foarte mult tratamentul trebuie intrerupt pana cand maduva se reface. Aceasta situatie dureaza adesea pana la trei saptamani. Dermatologice: alopecie, eruptii cutanate, acnee, eritem in flacara sau pigmentare crescuta a tegumentelor supuse anterior iradierii. Tesuturi moi: dactinomicina este extrem de coroziva. Daca apare extravazarea in timpul administrarii intravenoase se va produce afectarea severa a tesuturilor moi. Intr-o asemenea situatie rezultatul a fost contractura bratelor.

Mod de administrare - Cosmegen, solutie injectabila
Generalitati: reactiile toxice datorate dactinomicinei sunt frecvente si pot fi severe (vezi “Reactii adverse"), limitand astfel in multe cazuri cantitatea ce poate fi administrata. Totusi, severitatea toxicitatii variaza considerabil si este numai in parte dependenta de doza administrata. Medicamentul trebuie administrat in cure scurte. Administrare intravenoasa: Doza de dactinomicina administrata variaza in functie de toleranta pacientului, marimea si localizarea neoplasmului, precum si de folosirea altor forme de terapie. Poate fi necesara reducerea dozelor uzuale sugerate mai jos atunci cand alta chimioterapie sau terapie cu raze X este folosita concomitent sau a fost folosita anterior. Doza de Cosmegen este calculata in micrograme (mg). Doza la adulti sau copii nu trebuie sa depaseasca 15 mg/kg sau 400-600 mg/m2 suprafata corporala, administrata zilnic, intravenos, pe o perioada de 5 zile. Doza uzuala zilnica la adult este 500 mg (0,5 mg), administrata intravenos pentru maxim 5 zile. Calcularea dozei la pacientii obezi sau la cei cu edeme trebuie sa aiba in vedere suprafata corporala, deoarece este necesara raportarea dozei la masa corporala reala. Adulti: Doza uzuala la adulti este 500 mg (0,5 mg), zilnic, intravenos, pentru maxim 5 zile. Copii: La copii se administreaza intravenos 15 mg (0,015 mg) pe kilogram greutate corporala, zilnic, timp de 5 zile. Ca o schema alternativa, doza totala de 2500 mg (2,5 mg) pe metru patrat suprafata corporala, este administrata intravenos timp de o saptamana. Atat la adulti, cat si la copii, o cura secundara poate fi administrata dupa cel putin 3 saptamani, asigurandu-ne in prealabil ca au disparut toate semnele de toxicitate. Administrare: Cosmegen poate fi reconstituit prin adaugarea de 1,1 ml apa sterila pentru injectii (fara conservant), respectand regulile de asepsie. Solutia de dactinomicina rezultata va contine aproximativ 500 mg (0,5 mg) per ml. Inainte de administrare si ori de cate ori solutia si ambalajul permit, produsele medicamentoase de uz parenteral trebuie controlate vizual pentru a depista existenta unor particule sau a unor modificari de culoare. Atunci cand este reconstituit, Cosmegen este o solutie clara de culoare aurie. Odata reconstituita, solutia de dactinomicina poate fi adaugata solutiei perfuzabile de dextroza injectabila 5% sau clorura de sodiu injectabila, fie direct, fie in tubul de perfuzie intravenoasa montata. Desi solutia reconstituita de Cosmegen este stabila chimic, produsul nu contine conservant si este posibila o contaminare microbiana accidentala. Orice doza nefolosita va fi aruncata. Prin reconstituirea solutiei injectabile de Cosmegen cu apa ce contine conservanti (alcool benzilic sau parabenzen) se va forma un precipitat. Indepartarea partiala a dactinomicinei din solutia intravenoasa prin folosirea la unele sisteme de perfuzie a unor filtre din membrane de esteri de celuloza, a fost raportata. Deoarece dactinomicina s-a dovedit a fi extrem de coroziva pentru materialele moi, trebuie luat in considerare precautiile necesare pentru astfel de materiale. Deoarece Cosmegen este foarte toxic, atat pulberea cat si solutia trebuie manuite si administrate cu atentie. Trebuie evitata inhalarea pulberii sau a vaporilor, contactul cu pielea sau mucoasele, in special cu ochi. Daca are loc contactul accidental cu ochiii, imediat trebuie facuta spalarea abundenta cu apa si apoi consultat un oftalmolog. Daca are loc contactul accidental cu tegumentele, zona afectata trebuie spalata imediat cu apa din abundenta, timp de cel putin 15 minute (vezi “Masuri de protectie"). Daca medicamentul este administrat direct in vena fara folosirea unei perfuzii, trebuie utilizata “tehnica cu doua ace". Se va folosi un ac steril pentru reconstituirea solutiei si incarcarea seringii cu continutul flaconului. Un alt ac se va folosi pentru injectarea directa in vena. Tehnica de perfuzie izolata: Schemele privind dozarea si tehnica de administrare variaza de la un investigator la altul; de aceea, pentru detalii trebuie consultata literatura publicata. In general, sunt sugerate urmatoarele doze: 50 mg (0,05 mg) per kilogram greutate corporala pentru administrarea la nivelul membrului inferior sau pelvisului; 35 mg (0,035 mg) per kilogram greutate corporala pentru administrarea la nivelul membrului superior. La pacientii obezi sau in cazul in care acest tratament urmeaza dupa radioterapie sau chimioterapie, se recomanda administrarea unor doze mai mici. Complicatiile datorate tehnicii de perfuzie au fost legate in principal de cantitatea de medicament care intra in circulatia sistemica si pot consta in depresie hematopoietica, absorbtia produsilor toxici din tesuturile neoplazice puternic necrozate, cresterea susceptibilitatii la infectii, incetinirea vindecarii ranilor si ulceratii superficiale ale mucoasei gastrice. Alte reactii adverse pot include edemul extremitatii implicate, afectarea tesuturilor moi in zona unde s-a administrat perfuzia si (potential) tromboza venoasa.