Prospect Evista, comprimate

Compozitie - Evista, comprimate
Fiecare comprimat contine 60 mg clorhidrat de raloxifen, echivalent cu 56 mg raloxifen baza pura. Comprimate filmate. Comprimatele sunt albe, de forma eliptica, avand imprimat codul 4165. Lista excipientilor:povidona, polisorbat 80, lactoza anhidra, lactoza monohidrat, crospovidona, stearat de magneziu, bioxid de titan (E171), hipromeloza, macrogol 400, ceara carnauba, shellac, propilenglicol, indigocarmine (E132).

Proprietati farmacodinamice - Evista, comprimate
Grupul farmacoterapeutic - modulator selectiv al receptorilor estrogenici (SERM). Ca modulator selectiv al receptorilor de estrogeni (SERM), raloxifen are actiuni selective agoniste sau antagoniste asupra tesuturilor receptoare de estrogen. El actioneaza ca agonist asupra sistemului osos si partial asupra metabolismului colestatic (scade colesterolul total si LDL), dar nu in hipotalamus, in uter sau in tesutul glandelor mamare. Actiunile biologice ale raloxifen, ca dealtfel si ale estrogenilor, sunt mediate prin afinitatea puternica decuplare la receptorii estrogenici si reglarea exprimarii genetice. Aceasta cuplare este responsabila de exprimarea diferentiata a multiplelor gene reglate estrogenic in diferite tesuturi. Datele recente sugereaza ca receptorul estrogenic poate regla expresia genei prin cel putin doua mecanisme care sunt genetic specifice de ligand- , tesut-, si/sau genetic specifice. Evista este indicat pentru tratamentul si prevenirea osteoporozei la femeile aflate in postmenopauza si nu pentru tratamentul simptomelor asociate menopauzei. a) Efecte asupra sistemului osos: Scaderea cantitatii de estrogen disponibil, care se produce la menopauza, produce cresterea semnificativa a resorbtiei osoase. Pierderea tesutului osos este deosebit de rapida in primii 10 ani dupa menopauza, cand osteogeneza este mult prea mica fata de procesul de resorbtie. Factorii importanti de risc pentru dezvoltarea osteoporozei includ: menopauza timpurie,osteopenia, subponderalitatea, originea etnica caucaziana sau asiatica,o predispozitie familiala pentru osteoporoza. In general terapiile de substitutie se opun procesului de resorbtie osoasa. La femeile cu osteoporoza de postmenopauza Evista reduce incidenta fracturilor vertebrale, mentine masa osoasa si creste densitatea minerala osoasa (DMO). Pe baza acestor factori de risc, prevenirea osteoporozei cu Evista este indicata pentru femeile care sunt de cel mult zece ani la postmenopauza si au densitatea minerala osoasa (DMO) a coloanei vertebrale cu abaterea medie standard cuprinsa intre 1,0 si 2,5 sub valoarea medie a populatiei tinere, tinand cont de riscul pentru fracturi osteoporotice. De asemenea, Evista este indicata in tratamentul osteoporozei de postmenopauza la femeile care au densitatea minerala osoasa a coloanei vertebrale cu abaterea medie standard sub -2,5 fata de valoarea medie a populatiei tinere si/sau cu fracturi vertebrale indiferent de valoarea DMO. I) Efectele Evista asupra incidentei fracturilor si DMO la femeile cu osteoporoza de postmenopauza au fost dovedite intr-un studiu clinic multinational randomizat desfasurat pe o perioada de tratament de 3 ani. Toate fracturile vertebrale au fost diagnosticate radiografic; unele dintre aceste fracturi au fost de asemenea asociate cu simptome (ex. fracturi clinice). In acest studiu au participat 7 705 femei in postmenopauza cu osteoporoza definita ca: a) DMO scazuta (densitatea osoasa la bazin si coloana cu cel putin 2,5 derivatii standard sub valoarea medie a populatiei tinere) fara fracturi vertebrale, sau b) una sau mai multe fracturi vertebrale. Inainte de intrarea in studiu varsta medie a femeilor participante in acest studiu a fost de 67 de ani (intre 31 ani si 81 ani) si cu o medie a vechimii instalarii menopauzei de 19 ani. Administrarea a 60 mg Evista o data pe zi creste densitatea osoasa la bazin si coloana cu 2-3%. Evista a redus incidenta primei fracturi de coloana de la 4,3% cu placebo pana la 1,9% cu Evista (reducerea riscului relativ = 55%) si fracturile vertebrale subsecvente de la 20% cu placebo pana la 14,1% cu Evista (reducerea riscului relativ = 30%). Toate femeile aflate in studiu au primit calciu (500 mg/zi) si vitamina D (400-600 ui/zi). Evista a redus incidenta fracturilor vertebrale chiar daca pacientii au avut sau nu fractura vertebrala la intrarea in studiu. Media DMO procentuale la Evista a fost semnificativ statistic mai mare decat la placebo indiferent de regiunea osoasa considerata. II) Metabolismul calciului. Evista si estrogenii afecteaza remodelarea osoasa si metabolismul calciului. Evista a fost asociat cu reducerea resorbtiei osoase si cu deplasarea in principal spre pozitiv a mediei balantei calciului de 60 mg zilnic, datorita in principal scaderii pierderilor de calciu prin urina. Aceste rezultate sunt similare cu cele observate la terapia de substituire a estrogenilor. III) Markeri ai turnoverului la nivelul masei osoase. Markerii de resorbtie osoasa urmariti au demonstrat efectele Evista asupra resorbtiei osoase, formarii osului si turnoveru-lui osos total care sunt calitativ similare cu ale estrogenilor, dar de amplitudine mai mica. IV) Histomorfometria (calitatea osului). Un studiu care a comparat Evista cu estrogenii a evidentiat ca ambele tratamente duc la morfologie histologica normala a oaselor, fara defecte de mineralizare a structurii osoase sau fibrozarea maduvei. Aceste rezultate demonstreaza ca mecanismul principal de actiune a raloxifen-ului asupra sistemului osos este acela de reducere a resorbtiei osoase. b) Efecte asupra metabolismului lipidic si al riscului cardiac: Studiile clinice au aratat ca o doza zilnica de 60 mg de Evista scade semnificativ colesterolul total (3-6%) si colesterolul LDL (4-10%). Concentratiile colesterolului HDL si a trigliceridelor nu se modifica semnificativ.Tratamentul timp de 3 ani cu Evista a scazut nivelul de fibrinogen la 6,71%. De asemenea, a scazut semnificativ numarul femeilor care au necesitat initierea unui tratament hipolipemiant comparativ cu placebo. In contrast cu estrogenul, nu exista inca date suficiente pentru a demonstra beneficiul tratamentului cu raloxifen asupra aterosclerozei cardiovasculare. Riscul relativ al evenimentelor tromboembolice venoase observate pe parcursul tratamentului cu raloxifen a fost de 2,49 (CI1,23; 5,02) comparativ cu placebo si a fost de 1,0 (CI 0,3; 6,2) prin comparatie cu estrogenul sau terapia de substitutie hormonal. c)Efectele asupra endometrului: In studiile clinice, Evista nu a stimula tendometrul uterin la femeile in postmenopauza. Comparativ cu placebo, nu au aparut hemoragii sau sangerari sau hiperplazie endometriala sub tratamentul cu raloxifen. Au fost efectuate aproximativ 3 000 de investigatii transvaginale cu ultrasunete (TVU) la 831 femei, la toate grupele, indiferent de doza. Femeile tratate cu raloxifen nu au prezentat o ingrosare a endometrului semnificativ deosebita de cea a femeilor tratate cu placebo. Dupa 3 ani de tratament s-a observat prin analiza TUV o crestere cu cel putin 5 mm, pentru 1,9% din 211 femei tratate cu raloxifen 60 mg/zi, comparativ cu 1,8% din 219 femei care au primit placebo. Nu exista deci nici o diferenta intre grupurile tratate cu raloxifen sau placebo. De asemenea, nu exista nici o diferenta intre grupurile tratate cu raloxifen sau placebo privind incidenta sangerarii uterine. Biopsiile endometrului, luate la 6 luni de terapie cu Evista 60 mg/zi, au evidentiat un endometru neproliferativ la toate pacientele. In plus, intr-un studiu cu 2,5 x doza zilnica recomandata de Evista nu a existat nici o evidenta a proliferarii endometriale si nici cresterea in volum a uterului. Dupa 3 ani de tratament, raloxifen nu a crescut riscul de cancer endometrial. d) Efecte asupra tesutului mamar: Evista nu stimuleaza tesutul mamar. De-a lungul tuturor studiilor clinice, Evista a fost diferit de placebo privind frecventa si severitatea simptomelor de la nivelul sanului. Administrarea de Evista a fost insotita de un numar semnificativ mai scazut de simptome ale sanului (inflamare, dureri ale sanului) fata de pacientele tratate cu estrogeni, cu sau fara progestative. In studiile clinice cu Evista care au implicat peste 12 000 paciente, majoritatea au fost supuse la cel putin 42 de luni de terapie; la acestea, riscul relativ al cancerelor de san nou diagnosticate a fost semnificativ mai mic (64% reducere, cu riscul relativ de 0,36, CI 0,20; 0,65), pentru Evista decat la femeile tratate cu placebo in analiza combinata a unor studii. Riscul cancerului de san invaziv, estrogen receptor pozitiv a scazut cu 80 % ( RR 0.20, CI 0.09, 0.41). Aceste observatii duc la concluzia ca raloxifen nu are nici o activitate intrinsec estrogen agonista in testul mamar. Nu se cunoaste efectul de lunga durata al tratamentului cu Evista asupra riscului de cancer de san.

Proprietati farmacocinetice - Evista, comprimate
Absorbtia: Raloxifen este absorbit rapid dupa administrarea orala. Aproximativ 60% din doza orala este absorbita. Biodisponibilitatea absoluta a raloxifenului este de 2%. Perioada de atingere a concentratiei maxime plasmatice si biodisponibilitatea sunt functie de interconversia sistemica si ciclul enterohepatic al raloxifen si metabolitilor sai. Distributia: Raloxifen este distribuit in tot corpul. Volumul de distributie nu este dependent de doza. Raloxifen este puternic legat de proteinele plasmatice. Metabolismul: Raloxifen se metabolizeaza total la primul pasaj hepatic in conjugati glucuronici: raloxifen-4’-glucuronid, raloxifen-6-glucuronid si raloxifen-4’,6-glucuronid. Nu au fost detectati alti metaboliti. Concentratiile de raloxifen se mentin prin reciclare enterohepatica, avand o perioada de injumatatire de 27,7 ore. Rezultatele obtinute la doze unice orale de raloxifen pot prezice farmacocinetica dozelor multiple. Excretia: Cea mai mare parte a dozei de raloxifen si a metabolitilor glucuronici se excreta in timp de 5 zile si se regasesc in principal in fecale si mai putin de 6% in urina.

Precautii speciale - Evista, comprimate
Insuficienta renala- Sub 6% din doza totala este excretata in urina. La populatia inclusa intr-un studiu pentru farmacocinetica, o scadere de 47% a clearance-ului creatininei endogene a dus la o scadere cu 17% a clearance-ului raloxifen si la o scadere de 15% a clearance-ului conjugatilor raloxifen. Insuficienta hepatica- Farmacocinetica dozei unice de raloxifen la pacientii cu ciroza si insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh clasa A) a fost comparat cu cel pentru indivizi sanatosi. Concentratiile plasmatice ale raloxifen au fost de aproximativ 2,5 ori mai mari decat la grupurile de control si s-au corelat cu concentratiile de bilirubina. Date preclinice de siguranta. S-a observat intr-un studiu de 2 ani privind carcinogenitatea la sobolani, o crestere a tumorilor ovariene cu celule foliculare de tip granulosa/theca la femelele la care s-au administrat doze mari (279 mg/kg corp/zi). Expunerea sistemica (AUC) la raloxifen in acest grup afost de aproximativ 400 de ori fata de doza de 60 mg administrata femeilor in postmenopauza. S-a observat intr-un studiu pe 21 de luni asupra carcinogenitatii la soareci, ca exista o incidenta crescuta a celulelor tumorale testiculare interstitiale, adenoame de prostata sia denocarcinoame, la masculii carora li s-au administrat doze de 41-210 mg/kg si leiomioblastom prostatic la masculi la doza de 210 mg/kg. La soareci femele, s-a observat o incidenta crescuta a tumorilor ovariene la animale pentru doze de 9-242 mg/kg (0,3-32 x AUC uman) incluzand tumori benigne si maligne cu celule foliculare de origine granulosa/theca si tumori benigne cu celule epiteliale. Femelele rozatoare incluse in aceste studii au fost tratate pe perioada de reproducere, cand ovarele au fost intens functionale si receptive la stimuli hormonali. In contrast cu ovarele inalt receptive din modelul rozatoarelor, ovarul uman la postmenopauza este relativ nereceptiv la stimulii hormonali de reproducere. Raloxifen nu s-a dovedit genotoxicin nici unul din studiile desfasurate. Efectele de reproducere si dezvoltare observate la animale sunt in concordanta cu profilul farmacologic cunoscut al raloxifen. La doze de 0,1-10 mg/kg/zi la sobolani femele, raloxifen intrerupe ciclurile pe parcursul tratamentului, dar nu intarzie perioadele de fertilitate dupa terminarea tratamentului si reduce numai marginal dimensiunea fatului, creste perioada de gestatie si modifica perioadele dezvoltarii nou-nascutului. Cand este administrat in perioada de preimplantare, raloxifen intarzie si intrerupe implantarea embrionului, produce prelungirea gestatiei si reduce dimensiunea fatului, dar dezvoltarea progeniturilor nu este afectata. S-au efectuat studii privind teratogenitatea la iepuri si la sobolani. La iepuri au fost observate avorturi si aparitia defectelor septale ventriculare (=0,1 mg/kg) si hidrocefalie (=10 mg/kg) cu o frecventa redusa. La sobolani s-a produs intarzierea in dezvoltarea fatului, coaste deformate si chisturi renale (=1mg/kg). Raloxifen este un antiestrogen potent pe uterul de sobolan si previne cresterea tumorilor mamare dependente de estrogen la soarecisi sobolani.

Indicatii - Evista, comprimate
Evista este indicat pentru tratamentul si prevenirea osteoporozei de postmenopauza. Osteoporoza de postmenopauza se poate diagnostica dupa radiografia fracturilor osteoporotice, dupa densitometria minerala a oaselor, sau dupa simptomele fizice ale fracturilor vertebrale (ex. pierderea in greutate, cifoza dorsala). Riscul osteoporozei de postmenopauza nu se poate cuantifica cu ajutorul testelor clinice. Totusi, evaluarea factorilor clinici poate ajuta la identificarea femeilor cu risc crescut de osteoporoza. Printre factorii de risc recunoscuti se numara descendenta caucaziana sau asiatica, gracilitate, insuficienta estrogenica timpurie, fumatul, consumul de alcool, dieta saraca in calciu, viata sedentara si antecedente familiale de osteoporoza. Dovada cresterii turnoverului osos prin prezenta markerilor ososi in ser si urina si reducerea masei osoase (ex. scaderea cu mai putin de o deviatie standard fata de media la femeile tinere si sanatoase) determinate cu ajutorul tehnicilor densiotometrice sunt de asemenea predictive. Cu cat numarul factorilor clinici de risc este mai mare, cu atat este mai probabila aparitia osteoporozei.

Mod de administrare - Evista, comprimate
Doza recomandata este de un comprimat zilnic administrat oral, care poate fi luat in orice moment al zilei, indiferent de mese. Nu este necesara nici o modificare a dozei pentru persoanele in varsta. Datorita naturii afectiunii, Evista este destinata folosirii pe perioade lungi. Se recomanda suplimente de calciu si/sau vitamina D pentru femeile a caror dieta alimentara este saraca in calciu.

Precautii - Evista, comprimate
Raloxifen este asociat cu riscul crescut al evenimentelor tromboembolice venoase, similar cu riscul asociat terapiei hormonale de substitutie. Trebuie luat in consideratie raportul risc-beneficiu pentru pacientele cu risc de evenimente tromboembolice de orice etiologie. Tratamentul cu Evista trebuie intrerupt in cazul unei afectiuni ce impune imobilizarea prelungita a pacientei. Intreruperea trebuie instituita imediat ce se instaleaza boala sau cu 3 zile inainte de imobilizare. Terapia trebuie reinceputa numai dupa ce conditia bolnavei s-a ameliorat si aceasta se poate mobiliza in mod activ. Raloxifen nu produce proliferarea endometriala. Orice sangerare uterina in cursul terapiei cu Evista trebuie considerata inexplicabila si trebuie investigata complet. Raloxifen se metabolizeaza primar in ficat. Dozele unice de raloxifen la pacientele cu ciroza si insuficienta hepatica moderata (tip Child-Plugh clasa A) produc concentratii serice de raloxifen de aproximativ 2,5 ori mai mari decat valorile de control. Cresterea se coreleaza cu concentratiile totale de bilirubina. Studiile de siguranta si eficienta pe paciente cu insuficienta hepatica evidentiaza ca Evista nu este recomandata la acest grup de paciente. In cazul in care sunt gasite valori ridicate ale acestora, este necesar sa se monitorizeze pe durata tratamentului bilirubina totala, gama-glutamil transferaza, fosfataza alcalina, TGO si TGP. Deoarece nu exista nici o experienta privind coadministrarea estrogenilor sistemici, nu se recomanda o astfel de practica. Nu exista indicatii privind folosirea raloxifen la barbati. Evista nu este eficienta pentru reducerea vasodilatatiei bruste (bufeuri) sau altor simptome ale menopauzei asociate deficitului estrogenic.

Interactiuni medicamentoase si alte forme de interactiuni - Evista, comprimate
Administrarea concomitenta fie a carbonatului de calciu, fie a hidroxidului de aluminiu si magneziu continuti in antiacide, nu afecteaza trecerea raloxifen in circulatia sistemica. Administrarea concomitenta a raloxifen si a warfarinei nu altereaza farmacocinetica acestor compusi. Totusi, se observa o usoara scadere a timpului de protrombina, astfel ca in aceste cazuri sau la administrarea concomitenta cu alti derivati cumarinici, este necesara monitorizarea timpului de protrombina. Efectele asupra timpului de protrombina pot aparea dupa cateva saptamani daca tratamentul cu Evista se initiaza la pacientele care deja urmeaza terapii cu anticoagulante cumarinice. Raloxifen nu afecteaza valoarea de palier (AUC) a digoxinei. Valoarea maxima a digoxinei creste cu cel putin 5%. S-a evaluat in studii clinice influenta medicatiei concomitente asupra concentratiilor serice ale raloxifen. S-au administrat frecvent si concomitent medicamente ce au inclus: paracetamol, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (ca de exemplu acid acetilsalicilic, ibuprofen si naproxen), antibiotice orale, antagonisti H1, antagonisti H2 si benzodiazepine. Nu au fost identificate efecte clinice relevante ale acestora asupra concentratiilor plasmatice ale raloxifen. Raloxifen nu interactioneaza in vitro prin cuplare cu warfarina, fenitoin sau tamoxifen. Raloxifen nu trebuie administrat concomitent cu cholestiramina care reduce considerabil absorbtia si ciclul enterohepatic ale raloxifen. Concentratiile maxime de raloxifen se reduc prin coadministrare cu ampicilina. Deoarece marimea globala a absorbtiei si a vitezei de eliminare a raloxifen nu sunt afectate, acesta poate fi administrat asociat cu ampicilina. Raloxifen creste usor concentratiile de globuline ce se cupleaza cu hormonii, inclusiv globulinele ce leaga hormonii steroidieni sexuali (SHBG), globulinele ce se cupleaza cu tiroxina (TGB) si cele ce se cupleaza cu corticosteroizi, ceea ce duce la cresterea concentratiilor hormonale totale. Aceste modificari nu afecteaza concentratiile hormonilor liberi.

Sarcina si alaptare - Evista, comprimate
Evista se foloseste numai la femeile in postmenopauza. Evista nu trebuie administrat femeilor fertile. Raloxifen poate efecta fatul in cazul in care este administrat femeii gravide. In cazul in care acest medicament este folosit din greseala pe timpul sarcinii sau la femei ce pot deveni gravide, pacienta trebuie informata asupra potentialelor riscuri asupra fatului. Nu se stie inca daca raloxifen este excretat in laptele matern. De aceea nu este recomandat femeilor care alapteaza. Evista poate afecta dezvoltarea copilului.

Efecte asupra capacitatii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje - Evista, comprimate
Raloxifen nu are efecte cunoscute asupra capacitatii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

Supradozare - Evista, comprimate
Nu au fost raportate supradozari la subiecti umani. Intr-un studiu de 8 saptamani, o doza zilnica de 600 mg a fost tolerata in siguranta. Nu exista nici un antidot specific pentru clorhidratul de raloxifen.

Contraindicatii - Evista, comprimate
Evista nu trebuie luat de femeile care pot avea copii. Femeile cu evenimente tromboembolice venoase active sau in antecedente, inclusiv tromboza venelor profunde, embolism pulmonar si tromboza venei retiniene. Hipersensibilitate la raloxifen sau la alti componenti din comprimat. Insuficienta hepatica, inclusiv colestaza. Insuficienta renala severa. Sangerare uterina de cauza neprecizata. Evista nu trebuie folosita de pacientele cu cancer endometrial sau de san, deoarece nu a fost dovedita siguranta administrarii acestuia in astfel de cazuri.

Reactii adverse - Evista, comprimate
Au fost inregistrate toate efectele nedorite cat si cauzalitatea acestora in studii ce au totalizat peste 12 000 femei. Durata tratamentului in aceste studii a fost cuprinsa intre 2 si 36 de luni. Intreruperea terapiei datorate evenimentelor clinice adverse s-a produs la 10,7% dintre cele 581 paciente tratate cu Evista si la 11,1% dintre cele 584 paciente tratate cu placebo. Majoritatea efectelor nedorite nu au impus in general intreruperea terapiei. Evenimentele asociate cu folosirea raloxifen ce s-au produs cu o diferenta semnificativa (p<0,05) intre tratamentul cu raloxifen si placebo sunt descrise mai jos. Pe parcursul studiilor clinice controlate placebo, evenimentele venoase tromboembolice care au inclus si tromboza venelor profunde, embolia pulmonara si tromboza venei retiniene s-au produs cu o frecventa de 0,7%. Un risc relativ de 2,32 (CI 1.26; 5,02) s-a observat la pacientele tratate cu Evista comparativ cu placebo. Tromboflebitele venelor superficiale s-au produs cu o frecventa sub 1%. Comparativ cu pacientele tratate cu placebo, incidenta crizelor de vasodilatatie (bufeurilor) a crescut usor la pacientele tratate cu Evista (24,3% Evista si 18,2% placebo). Aceste evenimente au fost mai frecvente in primele 6 luni de tratament si s-au produs rar dupa aceasta perioada. Frecventa de intrerupere a tratamentului datorita vasodilatatiilor nu a fost semnificativ mai mare la grupul tratat cu Evista fata de grupul tratat cu placebo (1,5% si respectiv 2,1%). Claudicatia (contractura muschilor gambei) a constituit un alt efect advers observat (5,5% pentru Evista si 1,9% pentru placebo). O modificare care statistic nu a fost semnificativa (p<0,5%), dar care s-a observat a fi semnificativa in functie de doza, a fost edemul periferic produs cu o frecventa de 3,1% pentru Evista si 1,9% pentru placebo. O scadere usoara (6-10%) a numarului plachetelor a fost observata in tratamentul cu raloxifen. In studiile clince Evista (n=318) a fost comparata cu combinarea terapiei de substitutie hormonala (HRT) continua (n=110) sau ciclica (HRT) (n=205). Incidenta simptomelor de tipul angorjarii sanilor si sangerarii uterine la femeile tratate cu raloxifen, a fost semnificativ mai mica decat la femeile tratate cu orice forma de HRT. Au fost raportate cazuri rare de crestere moderata a TGO si/sau TGP in care nu s-a putut exclude corelatia cu raloxifen. O frecventa similara a cresterii a fost remarcata printre pacientii tratati cu placebo.