Prospect Holoxan, pulbere injectabila

Compozitie - Holoxan, pulbere injectabila
1 flacon Holoxan 200 mg contine 200 mg ifosfamida; Holoxan 500 mg contine 500 mg ifosfamida; Holoxan 1 g contine 1 g ifosfamida; Holoxan 2 g contine 2 g ifosfamida ca substanta uscata pentru prepararea de solutie injectabila.

Indicatii - Holoxan, pulbere injectabila
Holoxan va fi administrat exclusiv de catre oncologi sau de catre medici cu experienta in oncologie. Este indicat in tumorile inoperabile sensibile la ifosfamida, cum sunt: carcinomul bronsic, carcinomul ovarian, tumorile testiculare, sarcoamele tesuturilor moi, cancerul mamar, carcinomul pancreatic, carcinomul endometrial, limfoamele maligne. Observatie speciala: La aparitia cistitelor cu macro- sau microhematurie, pe durata tratamentului cu Holoxan, se va intrerupe tratamentul pana la normalizarea situatiei.

Mod de administrare - Holoxan, pulbere injectabila
Tratamentul trebuie efectuat de catre un oncolog cu experienta. Dozarea trebuie adaptata fiecarui pacient in parte in mod individual. In cazul monoterapiei la adulti, cea mai uzuala schema terapeutica se bazeaza pe administrari fractionate. In absenta unor indicatii individualizate, urmatoarele recomandari pot servi drept ghid. In general Holoxan se administreaza intravenos in doze divizate de 1,2 - 2,4 g/m2 suprafata corporala (pana la 60 mg/kg greutate corporala) zilnic, timp de 5 zile consecutiv (durata acestor perfuzii este de 30 - 120 min, depinzand de volumul de perfuzat.) Holoxan poate fi administrat si in doza unica, de obicei sub forma de perfuzie prelungita timp de 24 ore. Doza administrata este de 5 g/m2 suprafata corporala (125 mg/kg greutate corporala) si nu trebuie sa depaseasca 8 g/m2 suprafata corporala (200 mg/kg greutate corporala) peciclu terapeutic. Administrarea in doza unica poate produce efecte hemato-, nefro-, uro- si neurotoxice crescute. Se va acorda o deosebita atentie solutiei de ifosfamida, care nu va trebui sa depaseasca 4%. In terapia combinata cu alte citostatice, dozele de ifosfamida trebuie adaptate tipului de schema terapeutica. Observatii: Datorita urotoxicitatii sale, ifosfamida trebuie administrata in principiu impreuna cu mesna. Alte forme de toxicitate, precum si efectelei fosfamidei nu sunt influentate de administrarea de mesna. In cazul aparitiei micro- si/sau macro-hematuriei pe parcursul tratamentului cu ifosfamida, administrarea acesteia se va intrerupe pana la recuperarea pacientului din acest punct de vedere. Datorita faptului ca efecul citostatic al ifosfamidei se manifesta numai dupa activarea hepatica, nu exista pericolul aparitiei leziunilor tisulare in cazul administrarilor accidentale paravenoase.Ciclurile terapeutice se potrepeta la fiecare 3-4 saptamani. Aceste intervale vor depinde de numarul leucocitelor si de recuperarea pacientului in urma unor efecte secundare. Administrarea de uroprotectori cu mesna (Uroprotector, Uromitexan) va trebui mentinuta. Determinarea la intervale regulate a numarului de leucocite, a functiei renale si analiza urinei inclusiv examinarea sedimentului urinar sunt absolut necesare. Este indicata administrarea de antiemetice, a caror actiune asupra SNC, alaturi de cea a ifosfamidei si mesna trebuie a fi luata in considerare. Prepararea solutiei: Manipularea Holoxan va trebui intotdeauna efectuata in concordanta cu precautiile ce se impun la manevrarea de agentici totoxici. Pentru a prepara o solutie izotona 4% de ifosfamida, pregatita pentru administrare intravenoasa, va fi necesar lichid de dizolvare in urmatoarele cantitati: Holoxan 200 mg 500 mg 1g 2g Lichid de dizolvare 5 ml 13 ml 25 ml 50 ml Substanta uscata se dizolva rapid daca este agitata viguros timp de 0,5-1 min dupa adaugarea lichidului de dizolvare. Daca substanta nu se dizolva imediat si complet este indicata se lasa flaconul nemiscat timp de cateva minute. Solutia preparata poate fi pastrata timp de 24 h, daca temperatura nu este mai mare de +8C. Pentru perfuzii de scurta durata (aprox. 30-120 min) solutia de Holoxan pregatita conform indicatiilor anterioare se dilueaza in 250 ml solutie. Ringer, solutie de glucoza 5% sau ser fiziologic. Pentru perfuziile de 24 h cu Holoxan in doze mari, solutia preparata (de ex. 5g/m2 suprafata corporala) trebuie diluata in aprox. 3 l de solutie glucoza 5% si/sau ser fiziologic. Observatie speciala: Datorita actiunii alchilante, ifosfamida este o substanta mutagena si potential carcinogena. Din acest motiv, va trebui evitat contactul direct al substantei cu pielea sau mucoasele.

Contraindicatii - Holoxan, pulbere injectabila
Holoxan este contraindicat in: sensibilitate cunoscuta la ifosfamida; depletie medulara marcata (mai ales in cazul pacientilor anterior tratati cu chimioterapice sau supusi radioterapiei); infectii active; insuficienta renala sau obstructii ale tractului urinar; cistite; perioada de sarcina (a se vedea observatiile speciale); perioada de alaptare. Observatie: inaintea inceperii tratamentului este necesara excluderea sau corectarea oricarei obstructii a tractului urinar, cistitelor, infectiilor si dezechilibrelor hidroelectrolitice. In general, Holoxan, ca si celelalte citostatice, trebuie administrat cu precautie in cazul bolnavilor in varsta, al celor tarati si pacientilor anterior supusi radioterapiei. Pacientii cu depletie a sistemului imunitar, cum ar fi cei cu diabet zaharat, cu insuficiente hepatice si renale cronice, cer o atentie deosebita. Pacientii cu metastaze cerebrale, cerebropatii si/sau insuficienta renala acuta trebuie tinuti sub o atenta observatie.

Precautii - Holoxan, pulbere injectabila
Pentru a limita sau ameliora reactiile adverse sunt necesare urmatoarele teste si/sau determinari: administrarea periodica de antiemetice; formula leucocitara etc.; investigarea periodica a functiei renale; investigarea periodica biochimica a urinei si a sedimentului urinar. In cazul existentei unei insuficiente renale sau hepatice inaintea debutului terapiei, administrarea de Holoxan trebuie evaluata pentru fiecare pacient in parte. Se recomanda ca pacientii tratati cu Holoxan sa fie monitorizati cu atentie. Este esentiala asigurarea unei diureze corespunzatoare. Starea febrila si/sau leucopenia necesita administrarea profilactica de antibiotice si/sa antimicotice. Va trebui acordata o atentie deosebita igienei bucale.

Sarcina si alaptare - Holoxan, pulbere injectabila
Intr-o indicatie vitala, pe parcursul primului trimestru de sarcina, este absolut necesara o consultatie privind evacuarea produsului de conceptie. Dupa primul trimestru de sarcina, daca terapia nu poate fi intarziata si pacienta doreste sa mentina sarcina, chimioterapia se va efectua dupa informarea pacientei asupra riscului teratogen minim, dar posibil. Se va interzice alaptarea pe durata tratamentului cu Holoxan. Masuri contraceptive: Ifosfamida poate provoca anomalii congenitale. Nu este recomandata conceptia pe durata tratamentului cu Holoxan. Barbatii care vor urma tratamentul cu Holoxan vor trebui informati asupra posibilitatii prelevarii si conservarii spermei anterior efectuarii tratamentului. In cazul in care conceptia are totusi loc pe perioada efectuarii tratamentului cu ifosfamida, cuplul va trebui sa efectueze un consult genetic al produsului de conceptie. Perioada de dupa efectuarea tratamentului cu ifosfamida in care este interzisa conceptia se stabileste in functie de prognosticul afectiunii primare si de dorinta cuplului de a avea un copil. Trebuie, de asemenea, apelat la consultul genetic.

Reactii adverse - Holoxan, pulbere injectabila
Pacientii care efectueaza tratament cu Holoxan pot acuza urmatoarele reactii adverse: Mielosupresie. Pot aparea diferite grade de mielosupresie (leucopenie, trombocitopenie, anemie) depinzand de doza de ifosfamida. De obicei trebuie luate in considerare leucopenia (cu riscul infectiilor potential letale) si trombocitopenia (cu riscul hemoragiilor). Cele mai joase valori ale leucocitelor si trombocitelor se inregistreaza la o saptamana sau doua de la debutul tratamentului cu Holoxan, valori care se normalizeaza dupa aproximativ 3-4 saptamani. Anemia apare de obicei dupa mai multe cicluri de chimioterapie. Tratamentele in care ifosfomida se combina cu alti agenti mielosupresori pot necesita ajustarea dozei. Tratamentele in doza unica, cu o cantitate crescuta de ifosfamida conduc mult mai frecvent la leucopenie decat tratamentele cu doze fractionate. Se poate prevedea o mielosupresie mai accentuata la pacientii anterior tratati (chimio- sau radioterapic) sau la cei cu insuficienta renala. In cazul tratamentului cu ifosfamida, ca si cu oricare alt agent antineoplazic, precum si in intervalele dintre ciclurile de chimioterapie, trebuie efectuata numaratoarea leucocitelor si formula leucocitara. Depinzand de tabloul hematologic, se vor face ajustarile necesare ale dozei de Holoxan (vezi tabelul). Observatie: Indicatii pentru reducerea dozei de ifosfamida in caz de depletie medulara. Nr. leucocite Nr. trombocite > 4.000 >100.000 100% din doza planificata 4.000 - 2.500 100.000-50.000 50% din doza planificata < 2.500 < 50.000 amanare pana la normalizarea valorilor sau decizie de la caz la caz Urotoxicitate si nefrotoxicitate: Cistita hemoragica (macro- si microhematuria) este o complicatie frecventa, depinzand de doza de ifosfamida administrata. Observatie: Dozarea fractionata, hidratarea adecvata, mentnerea echilibrului hidro-electrolitic, precum si administrarea concomitenta de Uromitexan (mesna) pot reduce drastic frecventa aparitiei si severitatea manifestarilor cistitei hemoragice. In timpul tratamentul cu ifosfamida pot sa apara ocazional disfunctii renale la nivel glomerular cu o crestere a creatininei si o scadere a clearance-ului creatininei. Mai frecvente sunt disfunctiile tubulare cu hiperaminoacidurie, fosfaturie, acidoza sau proteinurie. Nefropatiile severe sunt rare. Posibili factori de risc ai aparitiei disfunctiilor renale glomerulare sunt dozele crescute de ifosfamida si administrarea asociata a drogurilor continand compusi cu platina. Factorii de risc ai disfunctiilor renale la nivel tubular sunt: nefrectomia, tratamentul aditional cu citostatice continand compusi cu platina sau iradierea abdomenului cu includerea rinichilor sau a rinichiului restant in urma nefrectomiei unilaterale. Este necesara o atentie deosebita la administrarea concomitenta tratamentului cu ifosfamida a altor medicamente nefrotoxice, cum sunt aminoglicozidele, acyclovir sau amfotericina B. Aceste medicamente nu potenteaza disfunctia renala tubulara, dar pot determina alterarea progresiva a functiei glomerulare. In rare cazuri, pacienti cu disfunctii renale tubulare cronice pot dezvolta sindromul Fanconi avand drept consecinta osteomalacia (la adulti). Factorii predispozanti sunt dozele cumulate ale ifosfamidei si varsta redusa (mai ales la copii sub 3 ani). Din aceste motive, se va evalua atent functia renala glomerulara si tubulara inaintea tratamentului cu ifosfamida urmand ca pe parcursul si dupa acesta sa se verifice permanent parametrii functiei renale. Pe parcursul tratamentului de lunga durata cu ifos-famida este necesara asigurarea unei diureze normale, urmarindu-se constant si functia renala, acest lucru fiind valabil in mod special la copii. in cazul nefropatiilor in stadii incipiente este de asteptat ca tratamentul cu ifosfamida sa duca la o alterare ireversibila a functiei renale. Din aceste motive este necesara o evaluare atenta a raportului risc/beneficii. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu nefrectomie unilaterala, insuficienta renala sau celor anterior tratati cu medicamente nefrotoxice (de ex. cisplatina). La acesti pacienti, frecventa si intensitatea mielo-, nefro- si neurotoxicitatii sunt crescute. Sistem nervos central: in 10% - 20% din cazuri, la cateva ore pana la cateva zile dupa inceperea tratamentului cu ifosfamida, pacientii pot dezvolta encefalopatie. Factorii de risc sunt starea generala a pacientului, insuficienta renala (creatinina > 1,5 mg/dl), tratamentul precedent cu medicamente nefrotoxice (de ex. cis-platina), obstructiile postrenale (de ex. tumorile pelvine). Alti posibili factori de risc sunt varsta, alcoolismul, nivelele scazute ale albuminei serice si ale bicarbonatului, disfunctii hepatice sau administrarea concomitenta de antiemetice. Cel mai frecvent simptom al encefalopatiei este apatia, care poate evolua spre somnolenta si coma. Alte simptome pot fi astenia, tulburarile de memorie, psihozele depresive, dezorientare, confuzie, halucinatii, sindrom cerebelos, incontinenta si convulsii. Aceste manifestari sunt de obicei reversibile si dispar la cateva zile de la administrarea ultimei doze de ifosfamida. Evolutiile severe sunt rare, iar cele letale exceptionale si au aparut doar la cazurile tratate cu doze crecute de ifosfamida. Printr-o dozare fractionata a ifosfamidei, encefalopatiile sunt mai putin frecvente si mai putin grave. Observatii: Datorita toxicitatii ifosfamidei la nivelul SNC, pacientii trebuie atent monitorizati. In cazul aparitiei encefalopatiei, tratamentul cu ifosfamida va fi intrerupt fara a mai fi reluat. Se va intrerupe sau se vor administra extrem de prudent alte medicamente de sfera neurologica (antiemetice, sedative, narcotice sau antihistaminice). Alte reactii adverse: Greturile si varsaturile sunt efecte adverse dependente de doza. Forme moderate sau severe ale acestora pot fi intalnite in aproximativ 50% din cazuri. O alta reactie adversa este alopecia reversibila care poate aparea la pana 100% dintre pacienti, dependent de durata tratamentului si dozele administrate. Datorita mecanismului sau de actiune, ifosfamida poate provoca o disfunctie a spermatogenezei cu azoospermie consecutiva sau oligospermie persistenta, respectiv tulburari de ovulatie uneori ireversibile cu amenoree consecutiva si nivele reduse ale hormonilor gonadotropi. Aditional mai pot aparea: in cazuri izolate fibroza pulmonara interstitiala cronica. A fost raportat un singur caz cu edem pulmonar alergo-toxic; in cazuri izolate a aparut SIADH (sdr. Schwartz-Bartter, Syndrome of Inadequate ADH-secretion) cu hiponatremie si retentie hidrica; in rare cazuri inflamatii cutanate si ale mucoaselor; reactii de hipersensibilizare, uneori ajungandu-se la soc; rar, tulburari de vedere si de concentrare. Ocazional se poate constat o crestere a enzimelor hepatice si/sau a bilirubinei. Anorexia, diareea, constipatia, flebitele sau febra sunt relativ mai frecvente. Polineuropatiile, pneumoniile si tulburarile de vedere sau o reactivitate crescuta la radiatii au fost raportate izolat. Au mai fost raportate cazuri de aritmii supraventriculare sau ventriculare, modificari ale segmentluui ST - T si insuficienta cardiaca dupa administrarea de doze ridicate de ifosfamida si/sau dupa pretratament sau tratament concomitent cu antracicline. in acest context, este necesar inca o data a accentua asupra monitorizarii hidroelectrolitice a pacientului si asupra atentiei deosebite ce trebuie acordata celor cu cardiopatii preexistente. Asemanator tratamentului cu citostatice in general si cu agenti alchilanti in special, tratamentul cu ifosfamida presupune riscul recurentei tumorale si a sechelelor la distanta in timp fata de momentul tratamentului.