Prospect Luivac lizat bacterian oral, tablete

Compozitie - Luivac lizat bacterian oral, tablete
Luivac este un lizat din 7 bacterii diferite considerate in general a fi responsabile pentru aparitia infectiilor respiratorii recurente. O tableta de Luivac contine 3 mg de lizat a cel putin 1 ´ 109 unitati de bacterii din urmatoarele tipuri: Staphylococcus aureus, Staphylococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Branhamella catarrhalis, Haemophillus influenzae, Klebsiella pneumoniae. Luivac este indicat pentru prevenirea infectiilor recurente bacteriene ale tractului respirator (rinite, sinuzite, otite, faringite, laringite, bronsite si forme mixte). In copilarie, infectiile tractului respirator sunt in general cele mai frecvente boli ce necesita tratament. In perioada copilariei, sunt considerate ca normale 10 infectii respiratorii pe an, cu o durata medie de 8 zile. Copilul este astfel bolnav cel putin 10 saptamani pe an. Totusi, aceste date sunt valabile numai pentru copiii sanatosi. Copiii cu o usoara deficienta imunitara, cu sistem bronsic hipersensibil sau cu manifestari alergice sunt afectati considerabil mai des de infectiile respiratorii si mult mai sever. In special la copiii predispusi la infectii si al caror sistem natural de aparare este suprasolicitat, ar fi de dorit un tratament preventiv impotriva infectiilor respiratorii recurente. Concepte terapeutice: Antibioticele si expectorantele, ca si medicamentele secretolitice si cele motorii secretoare sunt cele mai folosite pentru tratamentul infectiilor tractului respirator. Cu exceptia antibioticelor, toti acesti agenti terapeutici actioneaza numai simptomatic. Sunt folositi in principal pentru tratamentul infectiilor existente, dar nu pot preveni recurenta. In afara de refacerea si imbunatatirea starii de sanatate pe care o asigura, nu li se atribuie nici un efect asupra bolii de fond. Alaturi de costuri, tratamentul cu antibiotice prezinta o serie de efecte adverse. Germenii inofensivi pot deveni germeni-problema; pe langa efectele stimulatoare dorite pot aparea efecte supresive asupra sistemului imunitar. Date existente: Conceptele normale de tratament, actuale, sunt nesatisfacatoare deoarece nu actioneaza asupra cauzei ce determina predispozitia la infectie. Ar fi de dorit o prevenire a infectiei recurente si obtinerea unui grad mai mic de dezvoltare a bolii prin evitarea suprainfectarilor bacteriene a infectiilor virale. Descoperirea unui tesut limfoid mucos comun a creat oportunitatea influentarii intregului sistem mucos de aparare, deci si a tractului respirator superior si inferior, pe calea tesutului limfoid intestinal. Mucoasa gastro-intestinala permite absorbtia antigenilor macromoleculari precum si a particulelor antigenice in intestin (asa-numitul efect Herbst). Un rol important este jucat de tesutul limfoid intestinal care contine celule "M" specializate, ce absorb selectiv materialul cu potential antigenic din jurul lor si il transfera la nivelul limfocitelor intraepiteliale. Limfocitele B sunt eliberate in regiunea placilor Peyer si apoi circula ca precursori de IgA pe calea eferenta limfatica, reintorcandu-se pe calea circulatiei, dupa maturarea imunologica in sistemul imun mucos. Aceasta remigrare numita "homing", in tesutul mucos imun, permite imunizarea si eliberarea in tractul gastro-intestinal precum si o extensie a raspunsurilor imune specifice la alte tesuturi mucoase imune cum ar fi cele de la nivelul tractului genital, glande salivare, glande mamare, glande lacrimale si nu in ultimul rand tractul respirator. Mecanisme similare de migrare este posibil sa existe si la limfocitele T. Recolonizarea prin limfoblasti locali generatori de IgA in tesutul limfoid mucos incepe in aproximativ 10 zile de la imunizare. IgA secretoare este un factor principal in apararea mucoasa specifica. Datorita diferentelor biologice si structurale fata de anticorpii serici, IgA secretoare poate mentine in tractul respirator bariera mucoasa bronsica ca "prima linie de aparare", blocand antigenii si prevenind posibilitatea de atasare a bacteriilor pe mucoasa. IgA este relativ rezistenta la enzimele proteolitice care apar in secretia bronsica in timpul infectiilor. In urma imunizarii, limfocitele respiratorii pot fi stimulate local de bacteriile patogene si determina un raspuns imun specific. In ultimii ani au aparut pe piata compusi inductori de imunitate ai bacteriilor inactivate (lizate) sau amestecuri bacteriene, sau ai unor extracte de bacterii izolate (extract capsular, ribozomi). Eficacitatea clinica a fost demonstrata de reducerea frecventei si severitatii ca si de durata infectiilor la pacientii cu infectii respiratorii recurente. Cateva studii au putut demonstra o reducere semnificativa a tratamentului, in special a antibioticelor. Investigatiile in vivo si in vitro au demonstrat la om o serie de efecte nespecifice, mai ales la nivelul raspunsului imun celular, ceea ce ar explica efectele curative descrise ale tratamentului pe durata administrarii in cazul unei infectii. Luivac a fost elaborat pe baza cunoasterii, in primul rand, a sistemului imun mucos si ca urmare a experimentelor de administrare orala a altor imunomodulatori bacterieni. Dupa administrare orala, lizatul bacterian induce un mecanism de aparare celular si umoral specific (de exemplu inducerea IgA secretoare in regiunea mucoasei) si de asemenea stimularea concomitenta a mecanismului de aparare nespecific. Detectarea anticorpilor umani in secretii, dupa administrarea orala a unor preparate antigenice diverse ANTIGEN ANTICORP REFERINTE Streptococcus mutans IgA in saliva si lacrimi Mestecky si colab., 1978 Streptococcus mutans IgA si IgG in saliva si lacrimi Allansmith si colab., 1983 Haemophilus influenzae IgA in saliva Clancy si colab., 1983 E. coli IgA in saliva Kaijser, 1983 Vaccin bacterian polivalent IgA, IgG si IgM in saliva Clancy si colab., 1983 Virus poliomielitic IgA in colostru Hanson si colab., 1983 Virusul gripal IgA in colostru Waldmann si colab., 1982 Rezultatele clinice ale administrarii orale a diferitelor preparate bacteriene la pacienti cu infectii frecvente ale tractului respirator ANTIGEN REZULTATE REFERINTE Pacienti cu infectii respiratorii recurente Haemophilus influenzae de Scaderea infectarii cu NTHI si Clancy, 1985 tip nedeterminat scaderea incidentei infectiilor la pacientii cu COPD Clancy, 1989 Extract glicoproteic de Klebsiella pneumoniae (BIOSTIM) Scaderea exacerbarii si scaderea Viallet, 1983 infectiilor la pacientii cu bronsita Bonde, 1986 cronica in sta-diul 2 si 3 Carles, 1981 Ribozomi ai 4 tipuri diferite de agenti bacterieni (Ribomunyl) Scaderea numarului si duratei infectiilor respiratorii Diminuarea simptomelor clinice Michel 1977, 1978 Lizat din 8 tipuri de agenti Scaderea simptomelor clinice Ahrens, 1983,1984 bacterieni (Broncho -Vaxom) si terapiei antibacteriene Esteves, 1982 Imbunatatirea functiei respiratorii Geiser, 1983 la copii, adulti si varstnici Maestron, 1984 cu bronsita cronica Martin Du Pan,1982 Cvoriscec, 1989 Messerli, 1981 Debbas, 1990 Emerich, 1990a Palma-Carlos, 1990 Emerich, 1990 b Extract capsular de Klebsiella Scaderea incidentei si duratei pneumoniae si E. Coli episoadelor infectioase si a (Diribiotine CK) antibioticelor la pacientii cu COPD Rochemaure, 1987 Tulburari ORL Lizat din 8 tipuri de agenti bacterieni (Broncho-Vaxom) Scaderea simptomelor majore la copii si adulti cu rino-sinuzita cronica si sinuzita cronica purulenta Zagar, 1988 Schlenter, 1989 Heintz, 1989

Mod de administrare - Luivac lizat bacterian oral, tablete
Ca si pentru vaccinuri, pentru imunomodulatoare nu este posibil sa se stabileasca o relatie doza-raspuns in sensul clasic. Cantitatea de microorganisme/doza s-a determinat empiric in decadele recente, fiind de la 107 la 1012 unitati de microorganisme. Conform cunostintelor empirice, Luivac contine lizatul a 109 bacterii, fiecare a cate 7 agenti. In stabilirea duratei de imunizare si a fazei de sustinere, s-a stabilit faptul ca, spre deosebire de administrarea parenterala, dozele reduse de antigeni administrate oral sunt mai putin pasibile de a veni in contact cu celulele imunocompetente ale mucoasei intestinale. Urmatoarea schema de administrare a fost, de aceea, ajustata pentru Luivac: 3 mg lizat bacterian se administreaza in 28 de zile succesive; dupa terminarea acestei faze de imunizare urmeaza un interval de 28 de zile fara tratament. A a doua faza de imunizare incepe cand productia de anticorpi a fost maxima si incepe o scadere a IgA secretorie; aceasta faza dureaza, de asemenea, 28 de zile. Deoarece mecanismul de aparare nespecific poate fi de asemenea stimulat de Luivac, administrarea timp de 28 de zile nu creste numai siguranta imunizarii, ci acopera si perioada pana cand mecanismele de aparare specifice devin eficiente. Ca si pentru alte vaccinuri orale (polio), tratamentul de intretinere este necesar, deoarece imunizarea locala pe cale generala mucoasa determina o imunitate de mai scurta durata decat cea obtinuta prin administrarea sistemica a antigenilor. Imunizarea de intretinere este de asemenea recomandata si in cazul altor preparate existente pe piata. Schema de administrare pentru Luivac Producator: Interval fara tratament Intretinere cu Luivac Sankyo Pharma GmbH, Unic importator: Datacom Imunizare cu Luivac Saptamana 1 2 3 4 Saptamana 5 6 7 8 Saptamana 9 10 11 12

Farmacocinetica si interactiuni medicamentoase - Luivac lizat bacterian oral, tablete
O caracterizare farmacocinetica in sensul strict nu este posibila pentru medicamentele heterogene. Numarul mare de structuri antigenice, care se transforma la nivel molecular ca parte a "procesului antigenic", face aproape imposibila localizarea in organisme. Numai prin studierea mecanismelor efectoare, cum ar fi transformarile sIgA este posibil sa se contureze deductii partiale despre procesul fundamental (de baza) in sistemul imun. La fel si pentru biodisponibilitate si bioechivalenta cu preparate similare (comparabile). O parte din studii au administrat sub forma de capsule Luivac. O singura tableta mica s-a manifestat si s-a dovedit a fi bioechivalenta cu o capsula in testul de activare a limfocitelor, aceasta formulare continand aceeasi cantitate de ingredient activ folosita in timpul urmatoarelor studii. Din motivele date mai sus, studiul sistematic asupra interactiunii medicamentoase a fost foarte dificil. Analiza cazuistica a efectelor adverse aparute nu s-a dovedit eficienta pentru obtinerea de date asupra interactiunilor medicamentoase. Antiinflamatoarele nesteroidice tind sa inhibe acest grup medicamentos. Se recomanda administrarea cu putin lichid, inainte de mese, pentru asigurarea absorbtiei. Din motive de complianta nu se recomanda administrarea pe stomacul gol, dimineata. Studii verificate pe voluntari cu Luivac: Determinarea sigurantei si tolerabilitatii Luivac-capsule, sub forma a multiple dozari. Administrarea la om a fost initial intreprinsa la voluntari sanatosi in sistem dublu-orb si placebo la 18 persoane sanatoase, facand comparatia voluntarilor cu grupul paralel. Dozele zilnice de 1-3 capsule (respectiv 3-9 mg Luivac) luate 7 zile nu au aratat efecte asupra parametrilor clinici si neurologici studiati. Presiunea sanguina, pulsul, EKG si parametrii de laborator nu au prezentat modificari clinice relevante. Efectele adverse au determinat o usoara deteriorare a starii de sanatate, fara o conexiune cu medicatia; in special in ceea ce priveste numarul acestor efecte adverse nu au existat diferente semnificative intre cele 2 grupuri studiate, fata de grupul placebo. Studiul s-a realizat in conformitate cu protocolul. Nu au existat intreruperi sau retrageri. Tolerabilitatea subiectiva si obiectiva a Luivac - capsule in aceste conditii nu a ridicat probleme. Efectul Luivac asupra activarii limfocitelor la voluntari sanatosi. Urmarind administrarea timp de 28 de zile a Luivac - capsule de 3 mg, efectul asupra activarii limfocitelor a fost investigat pe parcursul fazei de administrare si a inca 28 de zile dupa aceea in cadrul unui studiu dublu-orb si placebo-controlat pe 30 de voluntari barbati (15/grup). Au existat efecte periodice, dar statistic diferentele nu au fost semnificative intre grupele de tratament. In plus, modificarile observate in subpopulatiile limfocitare nu au fost diferite intre cele doua grupuri. Observatiile clinice si parametrii de laborator nu au relevat modificari in ceea ce priveste grupul placebo tratat. Nu au existat reactii adverse. In unul din grupurile de voluntari tratati a fost diagnosticata o tumora tiroidiana in timpul studiului; aceasta a fost identificata mai tarziu a fi un adenom. Nu au existat conexiuni cu preparatul administrat in cadrul studiului. Toti voluntarii au asigurat desfasurarea studiului conform protocolului. Nu au existat intreruperi sau retrageri. In studiul ce implica activarea limfocitara, cateva probleme metodice ale insamantarii celulare, cum ar fi datele de incubatie, ce par sa nu fi fost rezolvate, au aratat efecte considerabile asupra valorilor stimularii obtinute. Efectul periodic - o crestere a activarii limfocitare in ambele grupuri pe parcursul fazei de administrare - poate fi atribuit conditiilor de mediu, care au fost aceleasi in ambele grupuri. In cazul unei astfel de metodologii dificile, conditiile externe constante sunt esentiale. Studiul poate conduce la concluzia ca Luivac nu a produs o crestere patologica a activarii limfocitelor la voluntarii sanatosi. De aceea, nu exista dovada unui raspuns imun advers la nivelul celulelor T sau al unui risc crescut al sensibilitatii. Abordarea studiului de baza nu a fost suficienta pentru a dovedi un raspuns in memoria celulelor "T". In conformitate, rezultatele disponibile nu demonstreaza concluziv ca Luivac nu produce un raspuns in memoria celulelor T dupa administrare orala. Studiu deschis cu Luivac la voluntari. Studiul pilot pe IgA din saliva. Intr-un studiu aprofundat deschis la 5 voluntari, saliva a fost analizata de doua ori pe saptamana cu 3 saptamani inainte, apoi pe parcursul celor 28 de zile ale fazei de tratament cu cate 3 mg Luivac capsule luate zilnic si 5 saptamani dupa studiu. Imunodifuzia radiala a aratat o crestere cu 35% a valorilor sIgA dupa imunizare. Studiul pilot a evidentiat inducerea IgA secretorii. In mod evident, mecanismul de imunoinductie se poate obtine in principal cu lizat bacterian. Studii clinice asupra eficacitatii si tolerabilitatii. Acolo unde studiile au fost realizate sau strict supervizate de Luitpold-Werk in timpul cooperarii cu alte parti, schema si performanta studiului au fost supuse Normelor GCP ("Buna Practica Clinica") si procedurilor standard ale Departamentului de Cercetare Clinica a Luitpold-Werk. Studiile se supun, de asemenea, principiilor privind corecta implementare a studiilor clinice asupra medicamentelor si versiunii revizuite a Declaratiei de la Helsinki. Comisia de Etica a aprobat toate protocoalele urmatoarelor studii: Experimente clinice cu Luivac. Studiu asupra prevenirii infectiilor recurente ale tractului respirator superior si inferior, la adulti (experiment Clinic PIROL). Scopul studiului a fost demonstrarea eficacitatii si tolerabilitatii Luivac capsule la pacientii adulti cu infectii recurente ale tractului respirator. S-a realizat un studiu placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, in mai multe centre (42 de centre); in cadrul acestui studiu pacientii au fost tratati 6 luni. Schema de administrare cuprinde o capsula zilnic timp de 28 de zile, fiind repetata de 2 ori dupa perioade de pauza de cate 4 saptamani. Din 42 de centre recrutate, 8 au renuntat la analiza eficacitatii statistice (4 centre care au recrutat 12 pacienti au intrerupt din motive organizatorice; 4 centre cu 10 pacienti nu au obtinut numarul minim stipulat de 4 pacienti/centru). Din 343 pacienti alesi aleator, 22 pacienti nu au tinut seama de "protocolul corect al analizei" ca rezultat al renuntarii centrelor. Alti 4 pacienti au fost exclusi (intrerupere datorata erorilor de recrutare / tratament concomitent interzis). Studiul a fost terminat prematur in 13 din cazuri, in 7 cazuri datorita insuficientei participari, iar in 3 - datorita imbolnavirilor concomitente. 4 pacienti au incheiat studiul prematur datorita reactiilor adverse (2 in grupul real si 2 in cel placebo; unul din acesti pacienti a fost recrutat incorect). Aceasta a facut, deci, posibila includerea a 303 pacienti (150 reali/153 placebo) in protocolul corect de analiza. Grupurile au fost comparabile privind datele anamnestice si social-demografice. Principalul parametru, gradul maxim de severitate al simptomelor clinice, a fost definit ca rezultat al severitatii maxime a 5 simptome ale infectiei si al numarului infectiilor. Gradul de severitate maxima a fost demonstrat ca fiind o tendinta in primele 2 luni si a fost statistic semnificativ la sfarsitul celei de-a treia luni (p < 0,0093 dupa 3 luni de studiu, p < 0,011 dupa 6 luni de studiu, ANOVA, valori cumulate). Aceste rezultate determina o reducere a perioadei tratamentului de la 6 luni la 3 luni in urmatoarele studii. Parametrul secundar, reducerea frecventei infectiilor, a manifestat o tendinta clara in favoarea grupului "verum". Numarul infectiilor in grupul "verum" pe parcursul perioadei de tratament a fost redus semnificativ (p < 0,05; testul Mantel-Haenszel) in comparatie cu datele anamnestice ale anului precedent. Cu privire la tratamentul aditional, a existat o diferenta statistica semnificativa in ceea ce priveste numarul pacientilor care au fost supusi unui tratament aditional pentru o infectie existenta (verum: 89, placebo: 102, p < 0,05 in testul Mantel-Haenszel). Toti pacientii randomizati au fost inclusi in analiza tolerabilitatii (verum: 169, placebo: 173). Reactiile adverse au fost in general reduse si temporare; reactiile adverse au dus la finalizarea studiului in doua cazuri din ambele grupuri (verum: 1211 - exantem; 2505 - rinite cu tuse uscata). Tulburari gastro-intestinale au aparut atat la verum cat si la placebo cu aceeasi frecventa redusa. In ceea ce priveste cauza reactiilor cutanate, doar intr-un singur caz aparut aceasta poate fi legata de medicatie. Tolerabilitatea la medicatie a fost excelenta. Nu au existat diferente statistic semnificative intre grupul verum si cel placebo cu privire la numarul reactiilor adverse semnalate (12, respectiv 4). Compararea valorilor testelor de laborator, dupa examenul de verificare, cu cele de la inceput nu au relevat diferente statistic semnificative cu privire la tolerabilitate. Studiul a fost realizat foarte minutios in conditii dificile, exceptand pacientii cu peste 6 luni de tratament. Numarul retragerilor poate fi privit ca redus, in special din perspectiva lungimii duratei studiului. Cele mai multe retrageri au aparut ca rezultat al excluderii recomandate de catre medici. In particular, numarul de retrageri datorate reactiilor adverse a fost la fel de scazut atat in grupul verum cat si in cel placebo. In functie de principalul criteriu, definit aici ca fiind gradul maxim de severitate (vezi 28), a fost posibil sa se demonstreze superioritatea grupului verum in profilaxia infectiilor recurente. Numarul de infectii pe parcursul studiului nu a fost statistic semnificativ mai redus la verum fata de grupul placebo. In grupul placebo a fost evidentiat un efect psiho-fizic in sensul ca au aparut mai putine infectii decat s-ar fi asteptat pe baza comparatiei cu anul precedent. In ciuda conditiilor dificile, acest studiu a demonstrat eficacitatea lizatului bacterian. Tolerabilitatea si acceptarea tratamentului au fost foarte bune. Studiul pentru determinarea IgA secretorii la copii (Studiul SIGA dublu orb). Acest studiu experimental a investigat efectul Luivac tablete asupra IgA secretoare in saliva de copil cu varsta intre 4-10 ani. Studiul, realizat in mai multe centre, a fost placebo-controlat, dublu-orb, cu implicarea a 6 practicanti pediatri, avand 65 de pacienti cu infectii recurente ale tractului respirator. Dupa administrarea unei tablete de Luivac zilnic, timp de 28 de zile, a urmat o pauza de tratament pe o perioada egala ca lungime, dupa care o faza secundara de administrare (faza de sustinere). Compararea a 34 de pacienti din grupul verum si a 31 de pacienti din grupul placebo a evidentiat un efect asupra IgA secretorii cu tendinta de crestere. Deoarece valorile se raspandesc pe o arie prea larga, avand picuri intre al 4-lea si al 8-lea an, aceasta tendinta nu poate fi verificata statistic. A existat, de asemenea, o tendinta in favoarea grupului verum in privinta parametrilor clinici (numarul zilelor de infectie, durata medie a infectiei). Tolerabilitatea a fost excelenta, neexistand reactii adverse sau modificari patologice ale valorilor testelor de laborator. Din punct de vedere stiintific, acest studiu este important datorita numarului redus de pacienti care nu au evidentiat diferente statistic semnificative, fiind posibila stabilirea unor concluzii asupra relatiei intre apararea impotriva infectiei si sIgA. Pacientii cu deficienta in IgG, cu anamneza a alergiei, pacientii care sunt fumatori pasivi sau cei sub 6 ani s-au diferentiat distinct unul de celalalt in ceea ce priveste valorile sIgA si progresul clinic. In cadrul grupurilor de pacienti, grupurile verum au beneficiat de fiecare data de administrarea medicatiei chiar si cand alti factori de influenta (ca deficienta IgG) au redus diferenta intre grupuri. Acest studiu a furnizat dovada importanta ca unii co-factori cum ar fi alergia, deficienta tranzitorie de IgG, precum si factori legati de mediul inconjurator trebuie luati in considerare in ceea ce priveste predispozitia la infectie. Din fericire, studiul a demonstrat de asemenea ca pacientii dezavantajati pot beneficia de o astfel de terapie imuna. Tolerabilitatea si acceptarea medicamentului in acest studiu pilot au fost excelente. Nu au existat retrageri si nu s-au semnalat reactii adverse. Studii clinice cu Luivac. Studiu asupra tolerabilitattii Luivac tablete (PIROL II). Tolerabilitatea Luivac a fost investigata in cadrul unui studiu pe mai multe centre deschise, utilizand ultimele tehnici clinice si investigatii de laborator, inainte si dupa tratament. 620 de pacienti de ambele sexe, cu varste cuprinse intre 12-89 ani, au fost admisi pentru studiu de catre 59 de practicieni generalisti (8,2% din pacienti sub 20 de ani si 12,9% peste 60 de ani). 2 pacienti au fost respinsi datorita recrutarii eronate; 23 de pacienti au intrerupt studiul; 17 pacienti au intrerupt din alte motive decat cele medicale. Deci, doar 595 de pacienti au continuat studiul conform protocolului. Reactii adverse au aparut in 12 cazuri (1,9%). Varsta pacientilor la care au aparut reactii adverse a fost cuprinsa intre 17-68 de ani, doar 2 avand peste 50 de ani. Au existat doua cazuri de intrerupere a tratamentului datorita reactiilor adverse. Cele mai frecvente reactii adverse au fost cele gastro-intestinale (7 cazuri), care au fost in general usoare si fara efect asupra continuarii tratamentului. In 4 dintre cazuri (0,6%) au aparut reactii cutanate; prin reexpunere a fost posibil sa se considere aceasta drept un probabil efect advers al medicatiei doar in unul din cazuri. In urma tratamentului, parametrii de laborator nu au indicat devieri statistic semnificative fata de stadiul initial. Aprecierea generala a beneficiului terapeutic pentru 595 de pacienti: 76% dintre pacienti (n = 454) au stabilit ca infectiile au fost mai putin frecvente si de o severitate medie ca rezultat al tratamentului; pentru 75% dintre pacienti, medicul a fost de parere ca tratamentul a avut un beneficiu considerabil asupra pacientilor. Studiul a fost realizat cu minutiozitate si strict supravegheat conform protocolului. Numarul intreruperilor a fost mic din punct de vedere al duratei de 3 luni a studiului. In evaluarea tolerabilitatii si acceptarii, faptul ca au existat doar doua intreruperi atribuite medicatiei, a fost considerat favorabil. Privind imbolnavirile concomitente, tratamentele concomitente si pacientii varstnici, nu a fost posibil sa se gaseasca o dovada a acumularii de efecte adverse sau a unor modificari ale testelor de laborator la grupurile de pacienti caracterizate. Tolerabilitatea Luivac a fost foarte buna. Analiza generala (completa) a eficacitatii si tolerabilitatii. Studiile toxicologice pe animale (32) au aratat ca nu exista o toxicitate detectabila in afara supradozarii acute sau administrarii cronice mai mult de 26 saptamani a unei doze de 600-900 ori mai mari fata de doza umana. Doze mai mari decat acestea, in studiile toxicologice, e foarte putin probabil sa rezulte ca urmare a administrarii incorecte deoarece ar trebui sa se fi luat peste 900 tablete (!) in 24 ore pentru a obtine doza maxima investigata. Substanta nu dezvolta efecte toxicologice specifice sau alterari ale sistemelor organice specifice in nici unul dintre studiile preclinice. Investigatiile asupra reproducerii la sobolani si iepuri nu au relevat nici embriotoxicitate, nici teratogenitate sau tulburari ale fertilitatii si reproducerii. Numai toxicitatea postnatala a determinat o usoara reducere a indicelui de natalitate si o usoara crestere a mortalitatii puilor, aceasta nefiind totusi statistic semnificativa. Nu s-au semnalat anomalii vizibile. Cu toate ca substanta nu a prezentat efecte toxice specifice in sfera toxicitatii reproducerii, folosirea sa in primele 3 luni de sarcina ar trebui evitata datorita lipsei unor cunostinte clinice aprofundate la om. Ar trebui administrata in sarcina numai daca exista indicatii medicale speciale. Desi nu exista experienta clinica in prezent, conform stadiului nostru de cunoastere nu ar parea sa existe obiectii privind folosirea in perioada alaptarii deoarece se stie ca IgA secretorie specifica din laptele matern ofera copilului protectie impotriva infectiilor bacteriene. Nu exista dovezi ale activitatii genetice produse de lizatul bacterian, in urma a numeroase teste de mutagenicitate. Doar in testul limfei la soarece a fost posibila observarea unei reactii pozitive in conditiile inactivarii dozelor celor mai mari. Cum aceasta inactivare a fost observata in sistemele de celule eucariote, lizatul poate fi considerat genetic inactiv. Parametrii de laborator si tolerabilitatea Luivac au fost investigate in studii clinice la 27 voluntari tratati "verum" si 823 de pacienti tratati "verum". In studiile dublu-orb placebo, parametrii de laborator nu au evidentiat modificari patologice (31). In studiile pe voluntari au existat in total 4 fenomene adverse; nici unul dintre acestea nu a putut fi, totusi, legat de substanta activa. Analizele statistice nu au relevat cresteri legate de fenomenele adverse in grupul placebo. In studiile pe pacienti s-au semnalat 20 fenomene adverse la pacientii "verum" tratati. Doar la 2 pacienti care au dezvoltat exanteme sau au prezentat o deteriorare a exantemelor, a fost posibila o legatura cu medicatia studiata. Totusi, pe baza datelor existente, nu e posibila stabilirea cauzelor precise, asa ca nu e posibila clasificarea acestor fenomene ca reactii adverse la medicament, cu certitudine. Conform cu stadiul cunostintelor noastre, nici tabletele, nici capsulele nu contin substante care sa fie presupuse a cauza reactii alergice cutanate. Probele folosite pentru tratamentul in studiu nu au continut conservanti. Se stie, totusi, ca preparatele similare, disponibile pe piata, pot cauza periodic acelasi tip de eflorescenta temporara. Tabelul urmator reda clasificarea corespunzatoare sistemului organic pentru fenomenele adverse. Sumarul efectelor adverse (AE) la pacientii "verum" tratati, clasificate pe sisteme organice Reactii adverse Nr. de reactii adverse % pacienti randomizati verum tratati (100% = n = 823) Tulburari dermatologice 7 0,85 Tulburari ale sistemului musculo-scheletic 2 0,24 Tulburari psihiatrice 1 0,12 Tulburari gastro-intestinale 9 1,09 Tulburari respiratorii 3 0,36 La pacientii "verum" tratati, 5 dintre acestia au intrerupt studiul datorita efectelor adverse (5 din 823 = 0,61%). Doua intreruperi s-au datorat pacientilor cu reactii cutanate. In grupul placebo s-au semnalat 2 intreruperi datorate reactiilor adverse (2 din 214 pacienti = 0,93%). Tolerabilitatea Luivac capsule si tablete este excelenta. In studiile placebo-controlate, numarul efectelor adverse semnalate nu a fost semnificativ diferit fata de cel al grupului placebo. Luivac este bine tolerat de copiii peste 3 ani si de pacientii varstnici. Pe baza rapoartelor cazuistice nu a fost posibil sa se precizeze vreun grup de pacienti cu risc la administrarea preparatului si nu au putut fi observate interactiuni medicamentoase. In ceea ce priveste interactiunile medicamentului, administrarea simultana a imunosupresivelor nu este recomandata deoarece este probabila antagonizarea inducerii imune de catre Luivac. Studiile farmacodinamice la om corespund rezultatelor preclinice: in ceea ce priveste apararea specifica s-a dovedit protectia impotriva infectiilor provocate in cadrul testului pe soareci, folosind streptococcus pneumoniae, ca si o crestere a sIgA la nivel bronsic si o crestere a IgA - producatoare de celule plasmatice, in plachetele Peyer. Studiile pilot pe voluntari sanatosi au aratat ca Luivac produce de asemenea inducerea secretiei imune la om. Un studiu de investigatie la copii a indicat ca in ciuda valorilor sIgA ce variaza foarte spontan, grupul verum tratat a raspuns cu o crestere de sIgA. Studiul lichidului de lavaj bronsic de la soareci infectati si imunizati ulterior, a aratat o scadere a parametrilor inflamatiei. In studiul PIROL, scaderea semnificativa a tratamentului aditional la grupul "verum" in cazul infectiilor respiratorii, poate fi privita ca o corelatie clinica. Eficacitatea clinica a Luivac a fost clar demonstrata intr-un studiu bine intocmit pe parcursul a 6 luni, minutios realizat, in conformitate cu Normele GCP ("Buna Practica Clinica"). Studiul PIROL a aratat o scadere semnificativa a simptomelor legate de infectie si o reducere clara a infectiilor in grupul verum. Studiul pilot la copii nu a relevat diferente statistic semnificative in ceea ce priveste numarul infectiilor si durata acestora datorita numarului redus de cazuri. Dar a demonstrat clar eficacitatea medicamentului in studiu, in special daca se tine seama de faptul ca situatia initiala a grupului "verum" a fost nefavorabila datorita numarului mare de copii cu deficienta de IgG. Luivac este deci un inductor oral de imunitate bacteriana, cu eficacitate clinica dovedita, caracterizata prin reducerea severitatii infectiilor recurente ale tractului respirator. Exista de asemenea o tendinta in legatura cu o reducere a frecventei acestor infectii, cu toate ca aceasta nu este statistic semnificativa. Tolerabilitatea este foarte buna; nu s-au semnalat efecte adverse severe in nici unul dintre studii. Facand raportul beneficiu-risc, preparatul ofera o siguranta considerabila cu eficacitate dovedita in domeniul indicatiilor. Luivac este un stimulant bacterian oral constand in lizatul a 7 organisme patogene. In studiile clinice pe voluntari si pacienti, mai ales in abordarea de tip dublu-orb, eficacitatea si tolerabilitatea au putut fi demonstrate la pacientii cu infectii respiratorii recurente. "