Prospect Naropin, solutie injectabila/ perfuzabila

Compozitie - Naropin, solutie injectabila/ perfuzabila
Numele produsului Ropivacaina hidroclorica Clorura de sodiu pH (DCI) mg/ml mg/ml Naropin 2,0 mg/ml 2,0 8,6 4,0 - 6,0 Naropin 7,5 mg/ml 7,5 7,5 4,0 - 6,0 Naropin 10,0 mg/ml 10,0 7,1 4,0 - 6,0 Solutia injectabila de Naropin este o solutie sterila, izotona, apoasa. pH-ul solutiei este ajustat prin adaus de hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, solutia fiind fara conservant. Solutia este de unica folosinta. Produsul se afla in fiole de plastic de unica folosinta sau in saci de perfuzie. Fiolele sunt concepute pentru a fi fixate la filetul Luer si seringile Luer.

Indicatii - Naropin, solutie injectabila/ perfuzabila
Anestezia chirurgicala: bloc peridural in interventiile chirurgicale, inclusiv operatii cezariene; bloc regional. Tratamentul acut al durerii: perfuzie peridurala continua sau administrare intermitenta in bolus, ex. in durerea postoperatorie sau in timpul travaliului; bloc regional.

Doze si mod de administrare - Naropin, solutie injectabila/ perfuzabila
Naropin va fi administrat doar sub indrumarea clinicianului cu experienta in efectuarea anesteziilor regionale. Tabelul urmator constituie un ghid pentru dozele recomandate in cazul blocurilor cel mai frecvent efectuate. Experienta clinicianului si starea generala a pacientului sunt importante in stabilirea dozelor utilizate. In general, in anestezia chirurgicala (ex.administrarea peridurala) sunt necesare concentratii si doze mai crescute. Pentru obtinerea analgeziei (ex. administrarea peridurala in tratamentul acut al durerii) se recomanda utilizarea concentratiilor si a dozelor mai reduse. Pot aparea variatii individuale in ceea ce priveste timpul de instalare a efectului si durata acestuia. Pentru alte tehnici de anestezie vor fi consultate manualele standard. Inainte de si in timpul injectarii, se recomanda aspirarea atenta pentru a preveni injectarea intravasculara. Cand este necesara injectarea unei cantitati crescute de produs, de ex. in blocul peridural, se recomanda efectuarea unui test cu o doza de 3 - 5 ml lidocaina (Xylocaine 2%) cu adrenalina. Injectarea intravasculara accidentala se va diagnostica pe baza cresterii temporare a frecventei cardiace, iar injectarea intratecala accidentala prin semnele blocului tecal. Aspirarea se va repeta inainte de si in timpul administrarii dozei principale, cu o rata de 25 - 50 mg/min, monitorizand functiile vitale ale pacientului si mentinand contactul verbal cu acesta. In cazul in care apar fenomene toxice, se va intrerupe imediat injectarea. Pentru blocurile peridurale in chirurgie s-au utilizat doze de peste 250 mg ropivacaina care au fost bine tolerate. Cand se practica blocurile prelungite, prin perfuzie continua sau prin administrari repetate in bolus, trebuie luate in considerare riscurile atingerii nivelurilor toxice ale concentratiei plasmatice sau ale inducerii leziunilor nervoase locale. La ora actuala, experienta indica faptul ca doze cumulative de circa 800 mg ropivacaina administrate pe parcursul a 24 ore au fost bine tolerate de adulti. Pentru tratamentul durerii postoperatorii se recomanda urmatoarea tehnica: preoperator, se va induce un bloc epidural injectand Naropin 7,5 mg/ml printr-un cateter epidural plasat preoperator. Analgezia este mentinuta cu 2 mg/ml Naropin in perfuzie. Studiile clinice au demonstrat ca o rata a perfuziei de 6 - 10 ml (12 -20 - 2 mg) pe ora asigura o analgezie adecvata cu un bloc motor usor si neprogresiv in majoritatea cazurilor de dureri postoperatorii moderate sau severe. Utilizand aceasta tehnica, s-a observat o reducere semnificativa a necesarului de opioide. De asemenea, studiile clinice au aratat ca unii pacienti necesita doze mai crescute. Ratele de perfuzie de 12 - 14 ml (24 - 28 mg) pe ora au fost bine tolerate. Nu sunt documentate concentratiile de peste 7,5 mg/ml in interventiile de cezariana. Experienta clinica sprijina recomandarea perfuziei peridurale cu Naropin timp de 24 ore. Pana la acumularea de noi date, Naropin nu este recomandat la copiii sub varsta de 12 ani.

Contraindicatii - Naropin, solutie injectabila/ perfuzabila
Naropin este contraindicat la acei pacienti cu sensibilitate cunoscuta la anestezice locale de tip amidic. Precautii: procedurile de anestezie regionala vor fi efectuate intotdeauna pe sectii dotate cu echipament corespunzator si cu cadre specializate. Echipamentul si medicamentele necesare monitorizarii si resuscitarii de urgenta se vor afla la indemana. La pacientii care vor beneficia de un bloc major, se va fixa o linie venoasa inainte de efectuarea procedurilor anestezice. Clinicianul care va efectua aceste manevre va avea o pregatire adecvata si va cunoaste metodele de diagnostic si tratament ale reactiilor adverse, toxicitatii sistemice si ale altor complicatii. (A se vedea Supradozare). Anumite proceduri anestezice locale, cum ar fi injectarile la nivelul capului sau gatului, pot fi ascociate cu o frecventa mai crescuta a reactiilor adverse severe, in functie de anestezicul local utilizat. Pacientii cu o stare generala precara datorata varstei sau altor factori, cum ar fi bloc atrio-ventricular partial sau complet, disfunctie hepatica severa, disfunctie renala severa, vor beneficia de o atentie deosebita, desi anestezia regionala este frecvent indicata la acesti pacienti. Pentru a reduce riscul de producere a reactiilor adverse severe, se va incerca optimizarea conditiei pacientului inainte de a efectua anestezia, ajustand corespunzator si dozele. Deoarece Naropin este metabolizat la nivel hepatic, acesta se va adiminstra cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica severa; la acesti pacienti se va evita repetarea dozelor datorita eliminarii prelungite. In mod normal, la pacientii cu disfunctie renala nu este necesara ajustarea dozei atunci cand se administreaza o singura doza sau cand se utilizeaza in scop curativ pe termen scurt. Acidoza si concentratia plasmatica proteica redusa, observata frecvent la pacientii cu insuficienta renala cronica, pot creste riscul toxicitatii sistemice. (A se vedea Mod de administrare). Anestezia peridurala poate determina hipotensiune si bradicardie. Riscul acestor efecte poate fi redus prin umplerea patului vascular sau prin administrarea unui produs vasopresor. Hipotensiunea va fi tratata prompt, de exemplu cu 5 - 10 mg efedrina i.v. repetate la nevoie.

Masuri de precautie - Naropin, solutie injectabila/ perfuzabila
Interactiuni medicamentoase: Naropin va fi utilizat cu precautie la acei pacienti la care se administreaza alte anestezice locale sau produse cu structura similara anestezicelor de tip amidic, deoarece efectele toxice sunt aditive. Sarcina si alaptare: sarcina: studiile de reproducere au fost efectuate pe sobolani si iepuri. De-a lungul a doua generatii de sobolani nu au fost observate efecte asupra fertilitatii si a capacitatii generale de reproducere. La doze maxime, s-a observat o frecventa crescuta a mortii nou-nascutilor in primele trei zile post partum, considerata ca fiind consecinta incapacitatii de acordare a ingrijirii materne si nu ca rezultat al toxicitatii materne. Studii de teratogenicitate efectuate pe sobolani si iepuri nu au evidentiat efecte adverse ale ropivacainei asupra organogenezei sau dezvoltarii fetale precoce. In cadrul studiilor prenatale si postnatale cu administrare de doze maxime la sobolani, nu s-au observat efecte atribuite tratamentului asupra dezvoltarii fetale tardive, parturitiei, lactatiei, viabilitatii neonatale sau a cresterii produsului de conceptie. Un studiu prenatal si postnatal suplimentar pe sobolani, care a comparat ropivacaina cu bupivacaina, a indicat faptul ca toxicitatea materna a aparut la concentratii plasmatice mult mai reduse in cazul bupivacainei decat pentru ropivacaina. Nu s-au efectuat studii clinice care sa testeze efectele ropivacainei asupra dezvoltarii fetale la femeile insarcinate. Utilizarea ropivacainei in timpul sarcinii va fi justificata doar daca beneficiile potentiale sunt mai mari decat riscurile potentiale la fat. Administrarea de ropivacaina pentru anestezia sau analgezia din timpul nasterii este bine documentata si nu au fost observate efecte negative. Alaptare: pasajul ropivacainei sau a metabolitilor sai in laptele matern nu a fost studiat. Pe baza raportului lapte/ concentratie plasmatica la sobolan, doza zilnica estimata pe care o primeste puiul constituie 4% din doza administrata mamei. Presupunand ca la om raportul lapte/ concentratie plasmatica este similar celui la sobolan, doza totala de ropivacaina la care este expus sugarul este cu mult mai mica decat cea la care este expus in utero. Efecte asupra capacitatii de a conduce si de a manevra utilaje: in functie de doza, anestezicele locale pot avea un usor efect asupra functiei mentale si a celei de coordonare chiar in absenta toxicitatii SNC, si pot afecta temporar locomotia si starea de alerta. Reactii adverse: profilul reactiilor adverse la Naropin este similar cu cel al altor anestezice locale de tip amidic cu durata de actiune lunga. Reactiile adverse la anestezice locale sunt extrem de rare in absenta supradozarii sau a injectarii intravasculare necorespunzatoare. Se va face diferentierea fata de efectele fiziologice ale blocului nervos, ca de exemplu scaderea tensiunii arteriale si bradicardie care pot aparea in timpul anesteziei peridurale. Efectele supradozarii si ale injectarii intravasculare accidentale pot fi grave (A se vedea Supradozare). Reactii alergice: reactiile alergice (in cazurile cele mai severe soc anafilactic) la anestezice locale de tip amidic sunt rare. Complicatii neurologice: neuropatii si disfunctii ale maduvei spinarii (ex. sindrom arterial spinal anterior, arahnoidita, cauda equina) au fost asociate anesteziei regionale, indiferent de anestezicul local utilizat. Toxicitatea sistemica acuta: Naropin poate determina reactii toxice acute in caz de doze crescute, de cresteri bruste ale tensiunii arteriale in urma injectarii intravasculare accidentale sau a supradozarii. (A se vedea Proprietati farmacodinamice si Supradozare). S-a raportat un caz de convulsii aparute dupa o injectare intravasculara accidentala a 200 mg in timpul unui bloc al plexului brahial. Reactii adverse frecvente: a fost inregistrata o serie de reactii adverse in timpul observatiilor clinice, marea majoritate referindu-se la efectele prevazute ale blocului si ale situatiei clinice, si nu la recatiile la medicament. Astfel, la pacientii inclusi in studiile clinice, in 39% de cazuri a aparut hipotensiune si in 25% greturi. Urmatoarele reactii adverse (cu frecventa >1%) sunt considerate a avea importanta clinica indiferent de relatia cauzala: hipotensiune, greturi, bradicardie, varsaturi, parestezii, cresteri ale temperaturii corporale, cefalee, retentie urinara, obnubilare, hipertensiune, rigor, tahicardie, anxietate, hipoestezie. Supradozare: toxicitatea sistemica acuta: injectarea intravasculara accidentala a anestezicului local poate determina efecte toxice imediate. In cazul supradozarii, concentratia plasmatica maxima poate fi atinsa dupa 1-2 ore, in functie de locul de injectare, astfel incat semnele toxicitatii pot aparea cu intarziere. Reactiile sistemice toxice pot interesa sistemul nervos central si sistemul cardiovascular. Toxicitatea sistemului nervos central consta dintr-un raspuns gradat cu semne si simptome de severitate gradata. S-au observat simptome initiale ca tulburarile vizuale sau acustice, parestezii periorale, obnubilare, delir, stare de neliniste si parestezii. Disartria, rigiditatea musculara sunt mult mai severe si pot preceda instalarea convulsiilor generalizate. Aceste semne nu trebuie interpretate ca si comportament nevrotic. Pot succeda pierderea starii de constienta si convulsii grand-mal, cu durata de la cateva secunde la cateva minute. Hipoxia si hipercapneea se dezvolta rapid in timpul convulsiilor datorita activitatii musculare accentuate la care se asociaza si interferentele cu respiratia. In cazuri severe poate aparea si apnee. Acidoza respiratorie si metabolica accentueaza efectele toxice ale anestezicelor locale. Recuperarea se obtine prin redistributia anestezicului local dinspre sistemul nervos central, si apoi metabolismul si excretia consecutive. Recuperarea poate fi rapida daca nu s-au injectat cantitati crescute de medicament. Toxicitatea cardiovasculara indica o stare mult mai severa. Hipotensiunea, bradicardia, aritmiile sau chiar stopul cardiac pot aparea ca rezultat al concentratiei sistemice crescute de anestezic local. Injectarea intravenoasa de ropivacaina la voluntari a determinat deprimarea conductibilitatii si contractilitatii miocardice. In general, efectele toxice cardiovasculare sunt precedate de semnele de toxicitate din partea sistemului nervos central, exceptie facand cazurile cand pacientul este supus anesteziei generale sau este sedat puternic cu benzodiazepine sau barbiturice. Tratamentul toxicitatii acute: se va intrerupe imediat administrarea anestezicului local cand apar semnele toxicitatii sistemice acute. In cazul aparitiei convulsiilor, se impune tratamentul. Obiectivele tratamentului constau in mentinerea oxigenarii, oprirea convulsiilor si sustinerea circulatiei. Se administreaza oxigen si daca este necesar, ventilatie asistata (masca si sac). Daca convulsiile nu se opresc spontan in 15 - 20 secunde, se va administra un anticonvulsivant i.v.; 100 - 150 mg tiopentona i.v. vor sista rapid convulsiile. Ca alternativa, se poate folosi 5 - 10 mg diazepam i.v., dar actiunea sa este mai lenta. Suxametoniul opreste rapid convulsiile musculare, dar necesita intubare traheala si ventilatie artificiala efectuate doar de persoanele familiarizate cu aceste proceduri. Daca deprimarea cardiovasculara este evidenta (hipotensiune, bradicardie), se va administra 5 - 10 mg efedrina i.v. repetate daca este necesar la 2 - 3 minute. Daca se produce stop cardiac, se va institui imediat resuscitarea cardiopulmonara. O oxigenare si ventilatie optime, sustinerea circulatorie, precum si tratamentul acidozei sunt de importanta vitala. Proprietati farmacologice: Ropivacaina este primul anestezic local de tip amidic, cu durata de actiune lunga, dezvoltat ca enantiomer pur. Ropivacaina are atat efecte anestezice cat si efecte analgezice. Dozele crescute determina anestezia chirurgicala, iar cele reduse produc bloc senzorial (analgezie) cu bloc motor limitat, non-progresiv. Durata si intensitatea blocului cu ropivacaina nu sunt accentuate prin adausul de adrenalina. Proprietati farmacodinamice: Ropivacaina, ca si alte anestezice locale, determina blocarea reversibila a propagarii impulsului de-a lungul fibrelor nervoase prevenind patrunderea ionilor de sodiu prin membrana nervoasa. Anestezicele locale pot avea efecte similare si asupra membranelor excitabile din creier si miocard. Daca in circulatia sistemica ajung rapid cantitati mari de produs, vor aparea semne si simptome ale toxicitatii din partea sistemelor nervos central si cardiovascular. Semnele de toxicitate ale sistemului nervos central preced efectele cardiovasculare aparand la concentratii plasmatice mai scazute. Masurarea in vivo a efectelor cardiovasculare asupra animalelor de laborator a indicat ca ropivacaina este bine tolerata. Efectele directe ale anestezicelor locale asupra cordului includ conductibilitatea lenta, inotropism negativ si eventual stop cardiac. Dozele crescute de ropivacaina induc efecte similare asupra cordului. La cainii la care s-au administrat supradoze de ropivacaina, masurile de resuscitare au avut succes. Rezultate comparabile s-au obtinut si cu preparatele cardiace in vitro. S-a demonstrat ca sensibilitatea la ropivacaina a oilor gestante nu a fost mai mare decat cea a oilor negestante. Voluntarii sanatosi au suportat bine doza de ropivacaina injectata intravenos. Experienta clinica cu acest medicament indica o margine de siguranta buna. Efectele cardiovasculare indirecte (hipotensiune, bradicardie) pot aparea dupa administrarea peridurala, in functie si de gradul de extindere concomitenta a blocului simpatic. Farmacocinetica: valoarea pKa pentru ropivacaina este de 8,1, raportul de distributie este de 141 (25C n-octanol/ tampon fosfat pH7,4). Concentratia plasmatica de ropivacaina depinde de doza, de calea de administrare si de gradul de vascularizare la locul injectarii. Ropivacaina are o farmacocinetica lineara, concentratia plasmatica maxima fiind proportionala cu doza. Ropivacaina prezinta o absorbtie completa, bifazica de la nivelul spatiului peridural, cu timpuri de injumatatire ale celor doua faze de 14 minute si 4 ore. Absorbtia lenta constituie factorul limitant al eliminarii ropivacainei, ceea ce explica de ce timpul de injumatatire aparent este mai prelungit dupa administrarea peridurala decat dupa cea intravenoasa. Ropivacaina are un clearance plasmatic total de 440 ml/min, un clearance plasmatic de 8 ml/min, un clearance renal de 1 ml/min, un volum de distributie la steady state de 47 litri si un timp de injumatatire terminal de 1,8 ore. Ropivacaina are un raport de extractie hepatica intermediara de aprox. 0,4. In plasma, este legata in principal de o -1-acid glicoproteina in proportie de 6%. In timpul injectarii peridurale continue, s-a observat o crestere a concentratiei plasmatice totale atribuita cresterii postoperatorii de -1-acid glicoproteina. Variatiile concentratiei fractiunii nelegate, farmacologic active, sunt mult mai reduse decat cele ale concentratiei plasmatice totale. Pasajul ropivacainei prin placenta este rapid, iar echilibrul cu concentratia fractiunii nelegate este atins rapid. La fat, gradul de legare de proteinele plasmatice este mai redus decat la mama, ceea ce determina la acesta o concentratie plasmatica totala mai scazuta. Ropivacaina este metabolizata extensiv, in principal prin hidroxilare aromatica. 86% din doza administrata intravenos este eliminata prin urina, iar 1% reapare sub forma nemodificata. 37% din metabolitul major, 3-hidroxi-ropivacaina, este eliminat pe cale renala, in principal sub forma conjugata. Eliminarea de 4-hidroxi-ropivacaina, metabolitul N-dealchilat, se face pe cale urinara in proportie de 1-3%. In plasma se detecteaza mici concentratii de 3-hidroxi-ropivacaina conjugata si neconjugata. 3-hidroxi-ropivacaina si 4-hidroxi-ropivacaina au activitate anestezica locala, insa mult mai redusa decat cea a ropivacainei. Nu exista semne ale racemizarii in vivo a ropivacainei. Incompatibilitati: deoarece ropivacaina este putin solubila la un pH de 6,0 alcalinizarea poate determina precipitarea acesteia.